中文摘要：

蛋白质-RNA相互作用与识别是目前生命科学研究的热点，蛋白质-RNA对接方法研究具有重要的科学意义和应用价值。该项目在考虑RNA特有结构特征，包括侧链信息、核苷酸间相互作用特异性、溶剂及离子效应的基础上，拟发展基于弹性网络模型的RNA结构柔性分析及预测方法，并研究RNA分子固有柔性与其结合蛋白质前后构象变化间的关系；在此基础上发展弹性网络模型与分子动力学模拟相结合的迭代的构象采样方法来考虑RNA主链柔性，用蒙特卡洛方法优化复合物界面来考虑侧链柔性。另外，建立考虑复合物功能类型及蛋白质和RNA二级结构信息的氨基酸-核苷酸成对偏好势和基于网络参量的打分项。最后，将以上方法与我们研发的考虑了蛋白质主链和侧链柔性的蛋白质-蛋白质对接方法HoDock相整合，发展蛋白质-RNA柔性对接新方法。以上研究不但有助于阐明分子识别机理和重大疾病的分子根源，而且将带动蛋白质工程及以RNA为靶向的药物设计的进展。

结论摘要：

随着RNA干扰和其他新功能非编码RNA的发现，蛋白质-RNA研究受到了空前重视。蛋白质-RNA相互作用是许多细胞功能的核心，因此其特异性识别与相互作用研究具有重要科学及现实意义。项目建立了蛋白质-RNA非冗余非核糖体数据库，发展了考虑功能类型和分子二级结构信息的氨基酸-核苷酸偏好势，比之前的势（Pérez-Cano组建立）在对接打分成功率上提高了23.1%（是当时两个较好的势之一），此外发现蛋白质π-helix在特异性识别中的重要作用。研究了复合物界面所形成阳离子-pi作用，获得了氨基酸和核苷酸形成该作用的稳定性排序，揭示了其具有序列特异性和二级结构偏好性的特点。建立了考虑界面与内部残基间协同性及内聚性的蛋白质表面模块划分方法，成功用于RNA结合位点预测，发现内部接触紧密且外部暴露充分的模块易出现在界面上，为蛋白质结合位点预测提供了新思路。提出了组合偏好势和物理能量项加权组合的对接打分函数，预测成功率达88.1%，比成对偏好势提高了26.5%，参加了CAPRI T58的预测。改进传统RNA高斯网络模型，考虑了骨架-骨架、骨架-碱基、碱基-碱基作用及阳离子效应，并区分共价与非共价相互作用，成功用于RNA柔性及动力学性质分析；进一步结合小组发展的迭代高斯网络模型方法，成功模拟了add A-riboswitch去折叠行为，发现体系拓扑结构在很大程度上决定了其去折叠过程。利用我们提出的基于弹性网络模型的热力学方法，成功识别了转运蛋白MalFGK2、离子型谷氨酸受体AMPA及热休克蛋白HSP70中与功能有关的重要位点。研究了HIV-1 TAR RNA的环肽类抑制剂识别模式，发现了与特异性识别有关的保守基序，为新药开发提供了线索。建立了自适应各向异性网络模型方法，研究了内向麦芽糖转运蛋白MalFGK2和具有多药耐药性外向转运蛋白MsbA的配体诱导的变构过程，揭示了变构信号传导机制。用我们所提出的迭代高斯网络模型研究了抗体McPC603 Fab去折叠行为，获得与实验一致的结果。另外开展了针对HIV-1多靶点药物分子设计及耐药性理论与实验研究；还对环境污染问题，研究了2种持久性有机污染物在体内可能作用的靶蛋白。这些工作有相应的论文发表和专利授权。总的来说，在该项目的支持下，发表国内外核心期刊论文16篇，其中SCI收录15篇；获发明专利4项，公开3项；获校优秀硕士学位论文奖等17项。