中文摘要：

调节性T细胞（Treg）的正常功能对于人体免疫稳态的动态调节必不可少。转录因子FOXP3决定了Treg的免疫功能。FOXP3突变造成人体致命性免疫性疾病及多重器官炎症，但是这些点突变是如何导致FOXP3 丧失其转录调节功能的分子机理却并不清楚。最近我们的实验证据首次显示，FOXP3蛋白的翻译后修饰，如乙酰化以及其与某些蛋白修饰酶类的组装决定了FOXP3的转录抑制活性。本科题将1）系统确认FOXP3蛋白复合体中的各个组分，特别是具有酶学活性的转录调控蛋白；2）鉴定不同外界信号刺激下FOXP3复合体装配的动态变化，各酶学组分之间有无协同或拮抗效应；3）FOXP3蛋白翻译后修饰位点的定位，修饰酶类的确证；以及各酶学组分在调节性T细胞中的免疫学功能的初步分析。本课题有关调节性T细胞中FOXP3蛋白修饰及转录复合体动态组装的机理研究，将会对于免疫相关的重大疾病治疗提供独特的新思路和新手段。

结论摘要：

调节性T细胞（Treg）的正常功能对于人体免疫稳态的动态调节必不可少。其中转录因子FOXP3突变可造成人体致命性免疫性疾病及多重器官炎症，对Treg的免疫功能起关键性作用。本课题系统的研究1) FOXP3蛋白复合体的各组分，特别是具有酶学活性的转录调控蛋白；2）鉴定不同外界信号刺激下FOXP3复合体装配的动态变化；3）FOXP3蛋白翻译后修饰位点的定位，修饰酶类的确认；以及对调节性T细胞中的免疫学功能的初步分析。本课题有关调节性T细胞中FOXP3蛋白的修饰及转录复合体动态的机制研究，将会对免疫相关的重大疾病治疗起非常重要的作用，为下一步设计分子药物来调节Treg的生理功能以治疗多种重大免疫相关疾病提供坚实的理论依据。在本项目执行期间，我们首次阐明了FOXP3表达减少相关的免疫反应失调的新机制。我们发现热胁迫信号和炎症信号脂多糖（LPS）刺激下，可导致nTreg细胞内FOXP3蛋白的降解，并且MG-132可以抑制FOXP3蛋白降解，FOXP3的泛素化导致了蛋白的表达减少，以及随之释放了Treg介导的免疫抑制功能。而这一过程依赖于STUB1（STIP1 homology and U-Box containing protein 1）,又叫作CHIP（C terminus of HSC70-Interacting Protein）与FOXP3和分子伴侣HSP70（heat shock protein 70）的相互作用。此外通过实验性结肠炎小鼠模型进一步验证了Treg 细胞中过表达STUB1能减弱Treg细胞的免疫抑制功能，再次证明了STUB1是FOXP3的负调控因子，也是Treg细胞功能的关键调控因子。