中文摘要：

蛋白酶体是一种庞大的多价复合酶，它在泛素－蛋白酶体通路的关键步骤中起催化蛋白水解作用，参与调节多种细胞功能，在人类重要疾病的发生及发展过程中扮演关键角色，如肿瘤、炎症反应、免疫监视及一些遗传性疾病等，成为干预这些疾病的重要环节，是寻找这些疾病的有效治疗药物的新靶标。本课题根据蛋白酶体的分子结构，特别是催化中心的结构及其作用特点，和催化蛋白水解机制，以其beta5亚基活性中心为靶点，设计过渡态类似物

结论摘要：

蛋白酶体是一种庞大的多价复合酶，它在泛素－蛋白酶体通路的关键步骤中起催化蛋白水解作用，参与调节多种细胞功能，在人类重要疾病的发生及发展过程中扮演关键角色，如肿瘤、炎症反应、免疫监视及一些遗传性疾病等，成为干预这些疾病的重要环节，是寻找这些疾病的有效治疗药物的新靶标。本课题根据20S蛋白酶体的分子结构，特别是催化中心的结构及其作用特点，和催化蛋白水解机制，以其beta5亚基活性中心为靶点，设计过渡态类似物抑制剂、活性位点抑制剂和底物抑制剂等多个系列拟肽类抑制剂，C末端药效团包括了呋喃酮、环氧酮、Michael受体、氰基、磺酰内酯、肽醛、带有氯乙基侧链的β-内酯等结构类型。采用立体选择性方法，对上述目标分子化学库进行合成。已经完成了四个系列约100个目标化合物的合成。对已得到的目标化合物经初步活性评价，发现了苗头化合物如P-21，具有中等强度的选择性蛋白酶体beta5亚基抑制活性，并有抑制人肝癌细胞和人急性骨髓白血病细胞等肿瘤细胞增殖作用。经构效关系研究，并借助计算机辅助药物设计手段，正在对苗头化合物进一步优化。本课题经过一年研究，取得了初步结果，申报1项国家发明专利，发表3篇学术论文。