中文摘要：

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)为老年人群痴呆症的主要原因,病因不明且无有效防治手段。基于淀粉样蛋白级联假说的相关临床药物试验相继失败;因此,极有必要拓展对该病病源学与病理发生机制的研究。流行病学、脑影像学与病理学证据支持微小血管损伤可能为AD的关键病理起始因素。本项目拟以豚鼠为动物模型,探讨前脑微血管栓塞诱导AD样神经病理学改变特别是β淀粉蛋白沉积的作用。研究将采用生物化学和组织细胞病理学定性定量分析方法,确立实验性微血管栓塞与血管渗漏及继发神经病理变化的因果关系, 阐明动物年龄因素和一些相关药物对介入性微血管栓塞后神经病理过程的影响，检测病理发生过程中动物学习与记忆功能的改变。本项目的实施将拓展和深化我们对AD病源学和病理学的认识。研究成果有望引领新的AD预防和治疗策略。

结论摘要：

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)为老年人群痴呆症的主要原因, 病因不明且无有效防治手段。基于淀粉样蛋白级联假说的相关临床药物试验相继失败。 因此,极有必要拓展对该病病源学与病理发生机制的研究。流行病学、脑影像学与病理学证据支持微小血管损伤可能为AD的关键病理起始因素。本项目的工作假说是脑微小血管损伤能诱导AD样淀粉蛋白病变。我们认为脑微小血管损伤导致局灶性的血脑屏障破坏，诱发局部神经元和神经胶质代偿性反应。而神经轴突病变,包括肿胀和芽生即失营养性变化，是早期神经元反应的主要表现。由于内在性的伴随APP和BACE1上调，Aβ过量产生和分泌, 持续性轴突失营养性变会造成局域性的细胞外Aβ浓度增高，聚集并引起血管旁和/或血管壁淀粉蛋白沉积（前者与营养不良性轴突一起形成神经突起性淀粉斑，后者即CAA）。而Aβ聚集和沉积会进一步引起血管结构和功能障碍，从而构成微血管损伤，神经突起失营养性病变和淀粉样蛋白沉积的恶性循环，最终引起神经元，神经环路和整体大脑功能丧失。我们采用豚鼠颈内动脉注射微碳粒，建立了局灶性大脑微小血管栓塞的自然动物模型。结果表明，实验性微小血管栓塞导致血脑屏障破坏（白蛋白渗漏），胶质细胞活化（GFAP反应增高），血管旁神经轴突（一氧化氮能、谷氨酸能、胆碱能等）失营养性变化。非常重要的是，这些失营养性神经末梢高表达APP和BACE1，伴有局部细胞外Aβ染色增强。相关研究成果发表在Oncotarget, 6 (13): 10772-10785 (IF: 6.359)。另外。我们利用湘雅医学院解剖学系死后捐献人脑，发现血管淀粉样病变及脑膜淀粉样病变与局部神经元性（血管旁神经突起失营养性病变）和非神经元性（内皮细胞和脑膜细胞）BACE1过表达存在相关性。 该研究直接基于人脑材料，表明微血管损伤与CAA的发生存在一定的因果关系。相关研究成果发表在BMC Neurology, 2015, 15:71 (IF: 2.04)。总体而言，上述研究表明脑微小血管损伤在脑实质和脑血管淀粉蛋白病变中具有上游诱导作用。这对整体评价“淀粉蛋白级联假说”和思考AD的预防和治疗策略具有重要学术意义。本项目还支持了多项AD相关研究，共发表论文16篇，培养十多名硕士和博士研究生（详细描述见报告正文）。本项目显著地推动了申请人团体的科学探索、学术交流和人才培养。