中文摘要：

体细胞突变是肿瘤发生的遗传基础。体细胞突变可造成抑癌基因位点上的杂合性丢失（LOH）和抑癌基因的功能丧失。LOH 的主要发生机制为有丝分裂重组。有丝分裂重组可能受DNA 损伤的水平、DNA 修复蛋白的多寡和细胞增殖分化状态等多种因素影响。本课题首先利用小鼠模型分析了DNA 碱基切除修复对在体内有丝分裂重组发生的影响。首先将Parp1 KO 小鼠与Aprt 小鼠交配,获得了Parp1-/-Aprt+/- 实验鼠, 然后对实验鼠和Parp1+/+Aprt+/-对照鼠的皮肤成纤维细胞和T淋巴细胞进行了LOH突变体的克隆筛选;估算LOH发生频率; 以分子生物学方法鉴定LOH发生的机制. 我们发现在B6 和129纯系小鼠中Parp1缺陷可导致LOH突变体频率的显著升高,且主要有有丝分裂重组造成.然而在B6X129F1的杂种鼠中,Parp1缺陷并不导致LOH频率的升高, 揭示了碱基修复缺陷导致的有丝分裂重组升高可被同源染色体之间的序列差异所抑制.该研究结果对认识体细胞突变发生的机制，对认识PARP 的生物学功能有重要意义。