中文摘要：

原发性高血压（EH）发病率快速上升，而EH真正的危害在于损害心、脑、肾等重要器官，造成脑卒中、心肌梗死、肾功能衰竭等严重后果。本课题将在前期发现的线粒体DNA（mtDNA）突变相关高血压流调基础上，以家系研究为基础，进一步比较研究mtDNA突变对高血压靶器官损伤的影响作用，并通过构建转mtDNA小鼠模型，通过RT PCR和Western Blot的方法检测mtDNA和蛋白表达的差异，检测线粒体耗氧速率、复合辅酶及线粒体内谷胱甘肽、超氧化物歧化酶活性，以及线粒体内钙循环、膜电势与细胞凋亡相关性，进一步深入研究mtDNA突变在高血压靶器官损伤发生、发展中的作用及可能的机制；并进一步探讨mtDNA突变与环境因素交互作用在EH靶器官损伤的发生、发展过程中作用以及可能的机制，旨在探讨高血压靶器官损伤的发病机制，为高血压靶器官损害的早期诊断和干预提供一定的理论依据。

结论摘要：

1. 收集了140例原发性高血压患者及124例血压正常人群的遗传信息，发现在140例高血压患者中，具有母系遗传特征的患者有49人，占高血压发病人群的35%。 2. 对比研究母系遗传性高血压与环境因素，包括吸烟、饮酒、高盐饮食、高脂饮食等因素的相关性进行研究，结果显示，年龄、吸烟、饮酒、经济情况、高盐饮食与母系遗传性高血压患者的血压相关。 3. 发现1个具有母系遗传特征的高血压家系并进行了功能学研究，其母系成员在tRNAIle和tRNAGln基因3’末端存在4329C>G突变，mtDNA4329C位点在各物种中是高度保守的，与tRNAs氨基酸臂高保真性、功能tRNAs的结构形成和稳定有关。 4. 成功构建转突变mtDNA（tRNA 4329C>G）小鼠模型，并给予高盐刺激，对比分析，高盐与突变的mtDNA突变交互作用对心脏、肾脏、脑组织的影响。结果发现 ①心脏超声结果显示转mtDNA、高盐刺激组射血分数（EF）较对照组明显降低，而室间隔厚度、左室收缩末容积较对照组增加（P<0.05）。对转mtDNA小鼠，进一步给予高盐刺激可以使EF进一步减低，左室舒张末内径增加趋势，但没有达到统计学差异。 ②电镜下观察转突变mtDNA小鼠的心、脑、肾脏组织，与对照组比较表现出不同程度损害，线粒体不同程度肿胀、空泡样变性，而高盐刺激可以进一步加重靶器官损害程度。 ③比较分析线粒体外膜VDAC和Bax在转突变mtDNA和高盐刺激下在不同组织中的表达，结果发现，心脏组织中，与对照组比较转突变mtDNA小鼠的VDAC和Bax表达明显增加，高盐刺激进一步增加VDAC和Bax表达；肾脏组织，与对照组比较转突变mtDNA组VDAC和Bax表达降低，而高盐刺激可以增加VDAC和Bax表达；脑组织，对照组比较转突变mtDNA组VDAC和Bax表达均无明显差异。 ④共聚焦显微镜下观察，心、脑、肾组织中，发现转突变mtDNA小鼠的线粒体外膜VDAC与Bax蛋白结合增加，参与并促进了细胞诱导凋亡过程。 创新点①通过流行病调查和家系分析研究，进一步从临床表型以及基因型分析、tRNA结构和功能分析角度证实该突变参与了血压升高。②建立了转mtDNA动物模型，为今后进一步探讨和研究mtDNA突变对血压影响作用和机制方面奠定了基础；③本实验初步发现mtDNA突变可以导致心、脑、肾靶器官损害，而高盐刺激进一步加重