中文摘要：

目前认为重症中暑是一种在热应激状态下继发于肠源性毒血症启动的全身炎症反应过程，肠道和血管内皮为这种病理损害过程中的关键环节。肠门脉经典途径引起肠源性毒血症不能解释重症中暑早期存在的全身炎症反应和多脏器损害过程。新近观点认为由于不经过肝脏第二水平防御系统，肠系膜淋巴途径早期即可快速转运肠源性毒性物质而直接诱导全身炎症反应。大量研究认为，多种重症疾病状态下肠系膜淋巴中存在着启动炎症反应和血管内皮损伤的生物毒性物质。肠源性毒性物质"肠系膜淋巴途径"在重症中暑中的作用未见报道。本研究基于重症中暑肠源性毒血症这一根本发病机制，将重症中暑肠源性毒素血症和血管内皮细胞损伤这两关键发病机制通过"肠-淋巴途径"加以联系，探讨重症中暑肠系膜淋巴激活血管内皮损伤，进而诱导炎症损伤和凝血紊乱的形成，导致多脏器功能损害发生的病理过程，同时分析这种血管内皮损伤的可能分子机制，可更全面阐明重症中暑的病理生理机制。

结论摘要：

本研究将重症中暑肠源性毒素血症和血管内皮细胞损伤这两关键发病机制通过肠淋巴途径加以联系，探讨重症中暑肠淋巴激活血管内皮损伤，进而诱导多脏器损害的病理生理机制。制备模型发现经典型重症中暑生命体征变化急剧、存活时间短，炎症介质过度释放、凝血功能紊乱和多脏器损害。劳累型中暑热应激反应更重，预后更差。临床研究发现，HMGB1、PCT和APACHE II评分可用来预测患者不良预后。凝血和血小板功能分析仪(Sonoclot)可对劳力型中暑凝血紊乱、DIC作出早期判断。观察了重症中暑大鼠肠系膜淋巴微循环变化，发现肠系膜淋巴管微循环参数(自主收缩频率、Index-Ⅰ、Index-Ⅱ、L.D-Index、淋巴管压力)和淋巴生成量经历了早期下降随后上升的动态变化过程。体外实验发现重症中暑肠淋巴对脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)具有时间依赖性毒性效应，诱导HUVEC活性下降和通透性增加；激活血管内皮损伤和炎症活性，TNF-α、IL-1β和IL-6呈时间依赖性分泌增加。体内实验发现肠系膜淋巴管结扎(LDL)可延缓大鼠重症中暑发生时间，但不改变生存时间，减轻血管内皮损伤，缓解炎症反应，(TNF-α、IL-1β、IL-6和HMGB1水平下降)；纠正凝血紊乱(APTT、PT、D-二聚体下降，血小板计数上升)；减轻肺组织病理损害，降低肺组织通透性，缓解肺内炎症反应，减少肺组织细胞凋亡和降低肺组织血管vWF表达。实验发现重症中暑肠淋巴可明显激活血管内皮NF-κB活性，且血管内皮NF-κB活性与其炎症效应增加趋势一致；NF-κB活性抑制剂PDTC预处理缓解重症中暑肠淋巴对血管内皮细胞的毒性效应，改善血管内皮细胞活性和通透性；缓解血管内皮损伤；抑制血管内皮炎症分泌效应，HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6分泌水平下降。研究提示NF-κB途径可能在重症中暑肠淋巴激活血管内皮炎性效应中发挥作用。基于治疗干预措施的研究发现，HMGB1抗体预处理改善重症中暑肝脏损害，缓解全身炎症反应；血必净通过抑制TNF-α,IL-1β和IL-6释放减轻中暑动物肝损害和改善预后。本项目为重症中暑肠淋巴激活血管内皮损伤进而启动脏器损害提供了实验依据，探讨了重症中暑预后预测分子及潜在的治疗靶点和药物。不足之处在于部分研究结果涉及机制有待深入。本项目共发表论文21篇，SCI论著8篇，中文论著与综述13篇，培养博士后1名。