中文摘要：

阐明内质网应激（ERS）通过磷酸化修饰核被膜NTPase、调节mRNA出核转运与蛋白质合成的机制。本工作首先研究同型半胱氨酸引起心血管细胞ERS时应激蛋白激酶的激活与核转位、应激蛋白激酶对核被膜NTPase的磷酸化修饰、核被膜NTPase活性、mRNA出核转运与蛋白质合成水平变化的规律，提出ERS除经典磷酸化eIF2α抑制蛋白质合成起始环节外，还具有经应激蛋白激酶磷酸化修饰核被膜NTPase、减少mRNA出核转运进而降低蛋白质合成模板量的新途径；随后在心血管细胞体外培养与心血管病动物模型上进一步证实ERS是许多心血管病危险因素致病过程中共同的始动因素，经磷酸化修饰核被膜NTPase、抑制蛋白质合成是内质网应激抑制蛋白质合成中的一个重要组成部分。

结论摘要：

肝脂肪变是长期饮酒等脂肪肝形成过程中的重要中间环节，危害极大，但其分子机理与内源性保护机制目前仍不十分清楚. 本项目在四氯化碳（CCl4）致大鼠肝脂肪变模型基础上结合人肝癌细胞株HepG2体外培养进行系统研究，结果表明CCl4致肝脂肪变的分子机理为内质网应激促进了转录因子胆固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)的转位，后者在核内参与生脂相关酶如 HMGCoA 还原酶等基因的诱导，生脂相关酶含量增加，进一步使肝细胞甘油三脂、胆固醇合成增加，最终导致了肝内脂质异常堆积. CCl4还明显促进GRP78转录活性和GRP78 mRNA水平增加，表明内质网应激参与了CCl4的肝脂肪变过程；通过特异沉默人肝癌HepG2内源性GRP78或过表达外源性GRP78的实验研究，结果发现GRP78具有抑制生脂相关酶基因和SREBP-1转录因子转录、降低HepG2细胞内脂肪堆积的作用，提示CCl4在诱导肝细胞脂肪变性的同时，也调动了内质网应激反应，即通过诱导内源性GRP78积极参与潜在的抗脂肪肝作用，这一内质网应激的细胞保护作用的发现为临床上通过诱导内源性内质网应激反应实现抗肝脂肪变具有重要的参考价值。