中文摘要：

乳腺癌是威胁女性生命健康的主要恶性肿瘤之一,HER2阳性乳腺癌预后较差。EGFR和HER2双重抑制剂lapatinib对HER2阳性乳腺癌具有确切的临床疗效，但仍存在原发或继发耐药。上皮间质转化（EMT）参与肿瘤的浸润与转移，受相关转录因子的调控，其状态与NF-κB和PI3K/AKT等诱导EMT发生的关键信号传导通路激活相关。临床上，EMT与多种化疗及靶向治疗药物的耐药性相关联，NF-κB抑制剂在lapatinib耐药细胞中具有一定的抗瘤活性。本研究我们拟分析lapatinib耐药细胞与EMT相关信号通路PI3K/Akt与NF-κB的关系，评估抑制该信号通路后对EMT状态以及lapatinib耐药逆转的作用，阐明EMT信号通路抑制剂对lapatinib耐药细胞潜在的抗肿瘤活性及其相关作用机制，寻找潜在有效的逆转lapatinib耐药的方法，这对于指导患者用药和改善其预后具有非常重要的意义。

结论摘要：

乳腺癌是威胁女性生命健康的主要恶性肿瘤之一。lapatinib是HER2的抑制剂，其耐药仍然是HER2阳性晚期乳腺癌面临的治疗难题 。HER2阳性晚期乳腺癌预后较差，容易发生转移。上皮间质转化（EMT）参与肿瘤的浸润与转移，其状态与NF-κB和PI3K/AKT等诱导EMT发生的关键信号传导通路激活相关并且EMT与多种化疗及靶向治疗药物的耐药有关。本研究旨在分析lapatinib耐药细胞与EMT相关信号通路PI3K/Akt与NF-κB的关系，发现抑制相关通路后对EMT状态以及lapatinib耐药的逆转作用。我们通过对HER2阳性乳腺癌细胞系SKBR3逐渐增加暴露药物浓度的方法建立了获得性lapatinib耐药细胞系。Lapatinib 耐药细胞系与亲代细胞相比表现出间质表型标志物升高和NF-κB通路激活。Lapatinib耐药与PI3K/AKT通路激活无关。NF-κB抑制剂Bortezomib能够逆转EMT, 通过阻止该通路激活对耐药细胞产生杀伤和促进凋亡的作用。改用氯硝柳胺,niclosamide,发现可以通过抑制耐药株NF-κB及SRC通路对耐药株EMT进行逆转。该研究阐明了EMT相关信号通路抑制剂对lapatinib耐药细胞潜在的抗肿瘤活性及其相关作用机制。为寻找潜在有效的逆转lapatinib耐药提供方法，这对于指导患者用药和改善HER2阳性乳腺癌预后具有非常重要的意义。