中文摘要：

美国宾夕法尼亚大学医学/理学双博士。从事医学遗传学和发育生物学研究。以发展遗传病个体化治疗策略为目标，进行了早期胚胎基因表达谱及遗传疾病发生机理研究，为研究基因突变导致的胚胎发育异常奠定基础；通过重编程机制的研究，探索了治疗性克隆及诱导性多能干细胞在遗传病个体化治疗中的应用；尝试了应用基因修饰和重编程技术对地中海贫血模型小鼠进行个体化基因治疗；并通过建立干细胞宫内治疗的动物模型，研究了干细胞在嵌合动物体内的生物学行为。五年来在Nature、PNAS等杂志发表SCI论文29篇，其中第一作者或通讯作者22篇(累计IF=129)，论文被他引318次，单篇他引最高94次（Nature）。担任国家重大科学研究计划项目的首席科学家。先后获得教育部自然科学一等奖、第十届青年科技奖和首届第三世界青年女科学家奖等荣誉奖项。成果入选年度中国十大科技进展新闻及基础研究十大新闻。

结论摘要：

β地中海贫血是一种单基因遗传性血液病，全世界约有8000万携带者。在我国南方发病率较高，据报道，广东省每年新增重度地贫患儿达4000余名。该病目前尚缺乏有效的治疗方法，造血干细胞（Hematopoietic stem cells, HSCs）移植可有效治疗β地贫。但是，异体HSCs来源困难，且存在免疫排斥反应和移植物抗宿主发生风险，其临床应用受到极大的限制，而将自体细胞来源的诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）经基因修饰后进行个体化治疗则有望成为β地贫的新治疗方法。中国β地贫患者中最常见的一种类型为β654地贫（约占20%），其发病机制是因为β珠蛋白第2内含子654位发生了C→T的突变。本项目以此为切入点，以β654地贫小鼠作为动物模型，将诱导多能干细胞技术和phiC31的整合酶转基因治疗体系相结合，建立了外源性正常人β珠蛋白基因（hBG）功能性补偿的小鼠β654 iPSCs（βhu-β654iPSCs），用嵌合体（βhu-β654？β654）小鼠模型系统性地探讨了βhu-β654iPSCs对β654地贫治疗的有效性、安全性等问题，从而建立一种安全有效的治疗β654地贫的方法。我们的研究结果表明βhu-β654iPSCs在体内能有效形成血液细胞并永久稳定嵌合；βhu-β654？β654小鼠的血细胞在mRNA水平和蛋白水平被检测到有较高水平的hBG表达；相对照于β654小鼠，βhu-β654？β654小鼠的红细胞质量得到了明显提升，造血紊乱得到了有效控制，脾脏肿大、心脏铁质沉积等典型的地贫病理性损伤程度明显降低；用iPSCs对地贫的有效治疗具有剂量域值效应，研究发现当βhu-β654？β654小鼠中iPSCs来源的血细胞嵌合率>30%时，此时外源hBG蛋白占小鼠β珠蛋白含量>20%，地贫的病情进程可得到有效的控制，症状可得到有效地改善。由于β654小鼠的致病基因为人源性β654基因，因此该课题对中国人特有且发病率较高的β地贫新治疗策略的探索具有代表性意义，整个工作为未来临床上用iPSCs个体化治疗β654地贫积累了技术储备，为iPSCs治疗地贫及其它遗传性疾病奠定了理论基础，提供了科学参考。