中文摘要：

Apert综合征由FGFR2的两种点突变(Ser252Trp,Pro253Arg)引起的囟门早闭。我们用基因敲入技术建立了模拟这两种Apert综合征的小鼠模型。模型小鼠虽有和Apert患者类似的穹隆状头型和冠状缝提前闭合等特征，但缺乏对该小鼠头颅、颜面特征的客观、定量分析，无法明确该小鼠模型能否真实反映Apert病人的头颅颜面特征。EDMA是一种对任意不规则物体的平面或三维结构特征进行量化分析的技术。本课题计划1.对所建立的两例Apert小鼠模型的头颅颜面三维形态特征用EDMA法进行分析、量化。2．对Apert病人的头颅CT进行三维重建,再对重建头颅进行EDMA测量、计算。最终明确上述Apert小鼠能否作为在基因型和表型上都真实模拟人Apert的模型，同时经本课题所建立的小鼠、人体头颅EDMA数据库也为今后研究其它突变如FGFR1、FGFR3受体突变所致头颅畸形特征打下基础。

结论摘要：

建立了新的小鼠骨骼标本制备方法。用EDMA方法发现FGFR2 Ser252Trp、Pro253Arg两种突变所致Apert综合征小鼠模型在4周和8周年龄其头颅形状整体缩小明显，主要明显缩小区域在头颅前端的前后轴方向的距离，但其额部和头颅顶部横向距离增大。4周时两种小鼠头颅形状无统计差异，但Pro253Arg小鼠的整体头颅尺寸比Ser252Trp小鼠小，即Pro253Arg小鼠的畸形更重；8周时Pro253Arg小鼠头颅前部变短所受到的影响有所改善，而Ser252Trp小鼠头颅前端变短加剧，提示Pro253Arg小鼠头颅发育在4周和8周期间具有追赶现象，以弥补前期的滞后发育。上述结果表明两种Apert小鼠可从表型上真实地反映Apert病人的头颅颜面特征。发现颅底软骨和颅盖骨发育异常共同促成Apert小鼠的颅骨畸形体征。还发现FGFR2可抑制软骨细胞增生和分化，导致长骨与颅底生长障碍，引起小鼠身材短小和颅底变短。Erk1/2通路在突变小鼠的冠状缝早闭和软骨内成骨障碍中都发挥重要作用。阻断Erk1/2信号通路可以缓解体外培养的突变小鼠的颅骨和长骨发育障碍。