中文摘要：

Nrf2信号通路的活化在氧化应激条件下细胞保护反应中具有重要作用，Keap1与Nrf2相互作用导致Nrf2的降解及活性降低在多种疾病如神经退行性疾病中发生，因而Keap1/Nrf2相互作用是药物开发的新靶点。本项目我们建立了基于Keap1/Nrf2信号通路的高通量筛选平台，通过筛选188种化合物，获得一种可明显激活该信号通路的化合物PMID。利用不同细胞模型检测了PMID的抗氧化活性，表明PMID可有效激活抗氧化信号通路Nrf2/ARE,并上调抗氧化基因SOD、NQO1基因的表达，SOD活性增高，ROS含量降低，并且能保护氧化损伤如辐射诱导、6-OHDA、SIN-1等导致的细胞损伤。利用正常人外周血，发现PMID可抑制1Gy照射诱导的人外周血细胞中染色体的畸变。采用C57小鼠模型，发现PMID可抑制半致死剂量照射后的小鼠存活率。对PMID抗氧化的分子机制进行研究，发现PMID可增强Nrf2蛋白质的磷酸化及稳定性，并减少Keap1对Nrf2蛋白质的泛素化，进而激活Nrf2的转录活性，增强细胞抗氧化活性。本研究获得了一种新的抗氧化活性化合物，提示其在氧化损伤疾病治疗中的具有潜在价值。