中文摘要：

生物大分子受体与小分子配体的相互作用对细胞生物学机理研究，计算机辅助药物设计和复合物结构预测都具有重要的意义。本项目旨在通过生物大分子受体与小分子配体间分子对接模型的研究，探索受体-配体间较为复杂的识别机制。针对分子对接方法的三个难点分子柔性、打分函数和溶剂化效应展开研究。用分子动力学模拟方法和密度泛函理论获得受体与配体的全柔性对接前代表性构象，还提供了受体粗粒化采样方案以加快计算速度；设计适合于生物大分子受体与小分子配体分子对接的精确自由能打分函数，有效筛选近天然对接复合体构象；对接复合体长时间的分子动力学模拟进一步考虑体系柔性，分析受体表面稳定存在的溶剂，探讨溶剂介导的受体-配体识别机制。通过开展小牛胸腺DNA与大环多胺类化合物以及HIV-1 整合酶与芳香二酮酸类抑制剂之间的相互作用实验研究来验证计算模型的可靠性。分子对接结果为这两个具有实际应用价值的实验研究提供相关的相互作用模型。

结论摘要：

生物大分子受体与小分子配体的相互作用对药物设计和复合物结构预测以及分子生物学机理研究具有重要的科学意义。本项目旨在通过生物大分子受体与小分子配体间分子对接模型的研究，探索受体-配体间较为复杂的识别机制。针对分子对接方法的三个难点，即分子柔性、打分函数和溶剂化效应展开研究。用分子动力学模拟方法获得受体与配体的全柔性对接前代表性构象，还提供了受体粗粒化采样方案以加快计算速度；设计适合于生物大分子受体与小分子配体分子对接的精确自由能打分函数，有效筛选近天然对接复合体构象；通过对接复合体长时间的分子动力学模拟，进一步考虑体系柔性，分析受体表面稳定存在的溶剂，探讨溶剂介导的受体-配体识别机制。通过和整合酶与其抑制剂相互作用的实验研究对比，来验证理论模型的可靠性。分子对接结果将为具有实际应用价值的实验研究提供相关的相互作用模型。在该基金的支持下，正式发表论文2篇，其中SCI收录1篇，另有2篇SCI刊源论文已经录用。本工作还有多篇文章和1项软件著作权在审。