中文摘要：

上皮细胞-间充质细胞转分化（EMT）在器官发育、器官纤维化及恶性上皮肿瘤发生等生理过程中发挥了重要作用。EMT受到多种细胞内外因素的影响和调控，包括细胞外基质信号、细胞膜受体介导的信号通路、细胞内部应激及能量代谢等多个方面，但这些因素如何相互影响调控EMT仍需进一步深入研究。近年来发现，炎症反应作为一个重要的生物学过程，伴随着EMT发生。但是炎症微环境如何与胞膜受体、胞内应激、胞外基质协同作用调控EMT的分子机制尚不清楚。我们拟用多种炎症因子基因（IL-17、IFN-γ、CCL2）敲除小鼠及炎症细胞重要功能基因（CD4，CD8，Foxp3及CX3CR1）敲除小鼠为材料，利用器官纤维化动物模型，研究炎症通过对胞膜受体、胞内应激、胞外基质等关键生物学过程的调节，参与EMT发生发展。通过本研究将深入探讨EMT的调控机制，发现关键靶点，为防治EMT所介导的器官损伤及相关药物研发提供支持。

结论摘要：

上皮细胞-间充质细胞转分化（EMT）在器官发育、组织纤维化及恶性上皮肿瘤发生等生理病理过程中发挥了重要作用。组织纤维化中的EMT与发育和肿瘤发生中的EMT尽管在功能尚不同，但其发展过程和表型是极为相似的。因此阐明组织纤维化中EMT的调控机制对于研究发育和肿瘤发生中的EMT有着重要的指导意义。近年来发现炎症反应在组织纤维化EMT中起重要作用，但浸润到组织内的炎症细胞如何与炎症因子相互作用组成炎症微环境，调控了EMT的过程，最终调节了纤维化发生的机制还不太清楚。而炎症微环境以及上皮细胞胞膜和胞内因子对EMT中重要信号通路TGF-β的调控机制也需要进一步研究。本项目以单侧输尿管结扎（UUO）诱导的肾小管上皮细胞损伤和EMT为基础，以炎症微环境和TGF-β信号通路的激活为核心，利用多种基因敲除小鼠，探讨组织纤维化中EMT的发生机制。通过该项目，我们发现1）UUO介导的上皮细胞损伤是炎症微环境产生的启动因素，趋化因子和炎症因子的分泌是炎症微环境形成的始动因素，UUO诱导的EMT发生时有一些关键的趋化因子和炎症因子的活化，阐明这些关键炎症因子和趋化因子的产生、来源以及作用机制；2）UUO诱导EMT发生是一个积聚淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞自分泌和旁分泌的慢性炎症过程，这些炎症细胞通过趋化因子和细胞因子等相互作用，形成了复杂的炎症微环境。阐明关键炎症细胞的浸润，对EMT和TGF-β信号通路的调控机制；3）阐明一些重要的胞膜受体和胞内因子对UUO诱导EMT的调控作用，明确EMT是这些胞膜受体和胞内因子与TGF-β信号通路相互作用的一个动态过程。我们的研究充实了EMT调控机制的理论基础，同时也为EMT过程中的组织损伤和组织纤维化的治疗提供重要的理论依据和实验基础。