中文摘要：

改善供血并不能完全逆转血管性认知功能损害（vascular cognitive impairment,VCI）的认知缺损，而高级认知功能决定于复杂的神经突触网络结构和突触可塑性，因此推测在VCI中，某些机制导致了神经突触网络结构和可塑性的不可逆损害。乙酰化的组蛋白能够上调多种认知相关分子的表达,增加神经再生，以及增强突触可塑性等，其在认知中的作用决定了它在VCI的机制中应该具有重要作用。因此，本实验通过慢性脑低灌注模型模拟VCI，检测组蛋白乙酰化酶(histone acetylase, HAT) 和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDACs)的含量与活性，以及组蛋白乙酰化水平，评估VCI中大鼠海马组蛋白乙酰化的影响以及通过哪种HDAC亚型实现；并通过HDAC抑制剂的干预，从认知功能、超微结构、分子表达和电生理功能等多水平阐明组蛋白乙酰化在VCI发病机制中的作用。

结论摘要：

本研究项目以大鼠双侧颈总动脉结扎（2VO）为慢性脑低灌注模型，通过HDAC 抑制剂丁酸钠SB的干预，检测HDAC 各亚型的含量与活性及组蛋白乙酰化水平，并从整体认知功能的评价以及神经再生及认知相关分子的检测，来探讨组蛋白乙酰化在慢性脑低灌注大鼠认知功能损害中的可能作用机制。行为学测试包括水迷宫和目标识别实验。研究结果显示在慢性脑低灌注模型稳定后（4周），给予SB腹腔注射干预，显著改善低灌注造成的认知功能损害，而在慢性脑低灌注形成期（术后第2天），给予SB干预导致大鼠认知恶化。分子生物学测试包括多种认知相关分子的蛋白表达。总蛋白Western Blot结果显示SB延迟给药对多种突触相关蛋白都有不同程度的上调作用，提示SB延迟给药对2VO大鼠认知功能的改善可能与增加大鼠海马的突触可塑性有关。核蛋白Western blot结果显示在海马组织中，SB延迟干预可以增加H3与H4的乙酰化水平，而早期干预对其没有影响。这提示SB的两种干预方式对认知功能的不同作用可能与其乙酰化作用的存在与否有关。另外，皮层组织的检测结果与海马中正好相反，可能与药物的作用部位，及组织对缺血的不同反应有关。而且，核蛋白中几个重要核转录因子（CREB、HIF、NF-kB、Nrf2）的检测结果显示，在海马组织中，CREB与Nrf2的入核水平及CREB磷酸化水平被SB延迟给药上调，而在皮层组织中各因子的核内含量变化并不显著。综上所述，本项目说明通过对组蛋白乙酰化水平的干预，改善了慢性低灌注稳定状态的大鼠的认知功能，这种作用是通过增加海马中核转录因子的表达，促进突触相关蛋白的表达而实现的。