中文摘要：

腹膜转移是胃癌预后不良的重要原因。研究显示，只有具有高迁移和侵袭能力并且能够耐受腹腔或全身化疗的肿瘤细胞才能最终形成腹膜转移癌，但对于腹膜转移癌的特殊性质知之甚少。最新研究发现，上皮间质转化（EMT）可使某些肿瘤细胞具有迁移能力增强和化疗耐药的双重性质，尽管EMT在胃癌腹膜转移癌细胞中的作用尚无报告，但EMT诱导因子TGFβ和HGF能促进胃癌腹膜转移，提示EMT可能是胃癌获得腹膜转移能力的重要条件。我们的研究首次证实，泛素连接酶Cbl-b不仅能抑制肿瘤细胞迁移，提高胃癌细胞的敏感性，同时还增强E-Cadherin及其促进因子miR-200c的表达,逆转EMT。本研究旨在进一步明确EMT是胃癌腹膜转移的重要机制，Cbl-b在EMT介导的胃癌腹膜转移与化疗耐药中发挥关键性调节作用。本研究将为解明胃癌腹膜转移机制提供科学依据。

结论摘要：

腹膜转移是胃癌预后不良的重要原因，上皮间质转化（EMT）可使某些肿瘤细胞具有迁移能力增强和化疗耐药的双重性质，但是EMT 在胃癌腹膜转移癌细胞中的作用尚无报告。我们的研究结果证实了生长因子IGF-1、EGF和TGF-β可诱导胃癌细胞和肺癌细胞发生EMT，通过上调转录因子ZEB2等、活化下游AKT/ERK和SRC信号通路、活化SMAD通路、下调miR-200c表达等机制诱导EMT；并建立了胃癌高腹膜转移潜能细胞株MKN45P，其较原代细胞更具EMT潜能。另外，本研究深入探讨了Cbl-b在胃癌发生EMT及转移中的作用。结果证明Cbl-b通过抑制Akt/ERK-miR-200c-ZEB2轴进而抑制IGF-I诱导的胃癌细胞EMT，并且验证了Cbl-b可通过泛素蛋白酶体通路降解IGF-IR，在胃癌标本中IGF-IR和Cbl-b的表达呈显著负相关；在对阿霉素耐药的SGC7901/ADR移植瘤模型中，过表达Cbl-b可明显抑制肿瘤大小，抑制肺转移。除了探索EMT在转移中的作用及机制，本研究也探讨了EMT在诱导化疗耐药中的作用。结果证实EGF通过激活SRC诱导EMT引起胃癌细胞对5-FU耐药；对阿霉素继发耐药的胃癌细胞系SGC7901/ADR发生EMT，并伴有MET活化；对阿霉素继发耐药的胃癌细胞系SGC7901/ADR和乳腺癌细胞系MCF-7/ADR中Cbl-b低表达，在耐药细胞系过表达Cbl-b可增强凋亡、抑制侵袭转移，并逆转EMT；Cbl-b可通过降解EGFR，抑制p-AKT、p-ERK和p-FAK，抑制核转录因子ZEB1和Snail等抑制EMT逆转胃癌细胞和乳腺癌细胞对阿霉素的耐药。本研究结果首次证实了IGF-1可诱导胃癌细胞发生EMT及其机制，进一步明确了EMT 是胃癌腹膜转移的重要机制， 证实了Cbl-b 在胃癌细胞发生EMT 及化疗耐药中发挥关键性的调节作用。本研究为明确胃癌通过发生EMT诱导胃癌腹膜转移及化疗耐药提供了重要的科学依据，并为胃癌的临床治疗提供了新的思路。