中文摘要：

编码人类心脏钠离子通道基因SCN5A突变不但能引起多种单一表现型的遗传性心律失常（LQT3、Brugada 综合征、房室传导阻滞、病态窦房结综合征、婴儿猝死综合征和房颤），而且还能导致更为复杂的重叠综合征，后者表现为多种心律失常（2种甚至3种）在同一个病人身上同时出现。重叠综合征病人的临床症状通常比单一综合征的病例严重，治疗也更复杂，效果并不令人满意。但到目前为止，SCN5A突变引起重叠综合征的"表现型-基因型"之间的相互关系及其致心律失常机制尚未完全确定。本项目拟研究新发现导致重叠型综合征的D772N和A1656V突变对钠通道的功能效应和病理生理学机制，同时利用小鼠动物模型进一步确认其表现型-基因型之间的关系并探讨其致病机制，有利于加深我们对重叠综合征致心律失常机制的认识和了解，从而为该疾病的药物干预和治疗提供理论基础。

结论摘要：

编码人类心脏钠离子通道基因SCN5A突变不但能引起多种单一表现型的遗传性心律失常（LQT3、Brugada 综合征、房室传导阻滞、病态窦房结综合征、婴儿猝死综合征和房颤），而且还能导致更为复杂的重叠综合征，后者表现为多种心律失常（2种甚至3种）在同一个病人身上同时出现。重叠综合征病人的临床症状通常比单一综合征的病例严重，治疗也更复杂，效果并不令人满意。但到目前为止，SCN5A突变引起重叠综合征的"表现型-基因型"之间的相互关系及其致心律失常机制尚未完全确定。本项目拟研究新发现导致重叠型综合征的D772N和A1656V突变对钠通道的功能效应和病理生理学机制，同时利用小鼠动物模型进一步确认其表现型-基因型之间的关系并探讨其致病机制，有利于加深我们对重叠综合征致心律失常机制的认识和了解，从而为该疾病的药物干预和治疗提供理论基础。本项目的研究结果表明，和WT-SCN5A相比，A1656V突变的电生理功能研究显示出电流密度明显减小；A1656V导致50% 的激活电压（V1/2）明显右移；A1656V使稳态失活曲线右移；A1656V显著加快钠通道从快速失活中恢复的速率。另外同WT相比， A1656V钠通道突变的慢失活的开始时间常数Tau 2值明显加快， 其高度（A2%）明显增加，同时其残留的电流高度明显减少（三者P<0.005）；A1656V使慢失活曲线左移 （P<0.005）；A1656V显著减慢钠通道从缓慢失活中恢复的速率。同样，D772N突变也影响心脏离子通道电生理功能的异常，从而导致心律失常。如果患者同时携带这两个突变，就会出现复杂而且多种形式交织在一起的心律失常，即是临床上的重叠综合征。其致病的分子机制暨包括了每一种突变独立影响心脏离子通道功能有关，同时还包括了两种突变共存时的相互影响。本研究为临床上这类复杂心脏离子通道基因突变携带者的发病机制、危险分层和干预措施提供了理论基础，有助于指导临床该类患者的治疗和猝死的预防，具有实际意义和实用价值。