中文摘要：

促血管新生是治疗组织缺血的重要策略。寻求调控血管新生的关键因子，已成为当前促血管新生研究领域的中心焦点。申请人前期研究发现，转录因子Bach1 (BTB-CNC同源体1)在人血管内皮细胞中有较高表达，过表达Bach1抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达和内皮细胞的迁移；抑制Bach1表达增加内皮细胞VEGF的表达，并促进内皮细胞的迁移。据此课题组提出科学假设Bach1可能是血管新生的负调控因子。本课题拟利用多种研究血管新生的模型，明确 Bach1对血管新生的影响；研究VEGF在Bach1调控的血管新生中的作用；深入探讨Bach1调控VEGF表达的分子机制，明确Bach1是否与VEGF启动子DNA序列结合后，通过招募组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)抑制VEGF的转录。这将为血管新生的调控提供新的机制，为以Bach1为靶点，治疗缺血性疾病提供科学依据。

结论摘要：

促血管新生在治疗缺血性心血管疾病中起重要作用。Wnt信号通路通过调控内皮细胞增殖、迁移、分化和促血管生成因子的表达等促进缺血性疾病血管新生。转录因子Bach1 (BTB and CNC homology 1，BTB-CNC同源体1)是一个转录抑制因子，属于碱性亮氨酸拉链蛋白家族成员，其广泛存在于哺乳动物各种组织中。Bach1是否影响缺血性疾病的血管新生以及是否影响Wnt信号通路还不清楚。 我们研究发现，在小鼠下肢缺血模型，Bach1基因敲除小鼠缺血肢毛细血管和小动脉密度，以及促血管新生相关因子增多。Bach1基因敲除小鼠的原代内皮细胞增殖、迁移和管腔形成能力增强。Bach1过表达抑制小鼠缺血下肢血管新生，抑制Wnt3a刺激的人血管内皮细胞血管新生反应以及Wnt下游靶基因VEGF和IL-8的表达。我们发现Bach1与TCF4结合从而抑制β-catenin与TCF4的结合，抑制β-catenin的乙酰化。Bach1招募组氨酸去乙酰化酶1，结合在Wnt下游靶基因启动子区的TCF4结合位点上抑制基因转录。上述研究表明，Bach1抑制Wnt/β-catenin信号通路，抑制小鼠下肢缺血损伤后的血管新生。这项研究为筛选促血管新生的药物提供了新的靶点。