中文摘要：

FoxM1是新发现的有丝分裂正向调控转录因子,对有丝分裂过程中的基因表达起关键调控作用。本课题组发现FoxM1在中国人胃癌组织中普遍高表达，FoxM1不依赖于p53-p21和/或p16-pRb经典通路介导胃癌细胞逃逸衰老程序，进一步研究证实抑制FoxM1也只能部分介导依赖p27kip1途径的细胞衰老。在此基础上我们发现FoxM1可以正向调节hTERT表达介导胃癌细胞逃逸衰老程序，c-Myc在其中也发挥作用。hTERT在调节细胞生命周期中起关键性作用,本课题组拟在前期工作基础上，在分子水平、细胞水平和整体水平三个层面解析FoxM1激活hTERT介导胃癌细胞逃逸衰老程序的机制，以及该机制在中国人胃癌发生中的作用，旨在为发现基于细胞衰老机制的抗胃癌分子靶点提供依据。

结论摘要：

中国是胃癌发病率和死亡率最高的国家。Forkhead Box M1（FoxM1）转录因子是有丝分裂中的关键正调控蛋白，已被证明参与多种癌症的发生与发展过程。本课题组前期研究结果已证明FoxM1在人体胃癌组织中普遍高表达；在胃癌细胞中抑制FoxM1的表达明显抑制肿瘤细胞的生长和克隆形成能力；在FoxM1受到抑制的胃癌细胞中，c-Myc和hTERT的表达也受到显著抑制。幽门螺旋杆菌感染也与胃癌发生之间关系密切，可通过引发非可控性炎症参与胃癌发生。但是，这些癌前病变仅仅在部分感染幽门螺杆菌的人群中出现，且并非必然发展至侵袭性肿瘤阶段，个体的遗传特征、细菌毒力、环境以及其他多种因素均不同程度地影响着幽门螺杆菌感染的致癌性可能。在此基础上，本课题深入探讨了FoxM1对hTERT的调控机制及c-Myc在其中的作用，并进一步研究了H. pylori 对FoxM1， hTERT和c-Myc的调控作用及分子机制，揭示FoxM1在胃癌细胞中过度表达的原因。结果显示，在人体正常胃粘膜、浅表性胃炎、萎缩性胃炎伴肠化生、不典型增生及胃癌组织标本中，FoxM1与hTERT的表达同步上升，提示两者之间的关联性。在胃癌细胞系中，H. pylori及其关键毒力因子CagA可显著上调FoxM1， hTERT和c-Myc的表达。双荧光素酶活性检测实验结果表明FoxM1可直接结合于hTERT的启动子区，在胃癌细胞中利用特异siRNA及FoxM1特异性抑制剂Syomicin A在胃癌细胞中调控FoxM1的表达均可使hTERT的启动子活性受到影响，从而使细胞克隆形成能力受到抑制。在这一过程中，在hTERT调控中同样起重要作用、并与FoxM1存在相互调控机制的c-Myc的表达也受到调控。miRNA作为参与转录后基因表达调控的非编码RNA分子，在肿瘤发生中也起着重要作用。生物信息学预测和细胞实验证明FoxM1受到hsa-miR-370的直接调控。实验结果显示在人体正常胃粘膜、浅表性胃炎、萎缩性胃炎伴肠化生、不典型增生及胃癌组织标本中，hsa-miR-370的表达逐步下降。H. pylori及其关键毒力因子CagA可显著抑制hsa-miR-370的表达，从而促进细胞增殖。以上结果表明幽门螺杆菌可通过抑制hsa-mir-370调控FoxM1表达影响hTERT启动子活性及其表达，从而调控细胞增殖，c-Myc参与其中。