中文摘要：

本课题的主要目标，是改进蛋白质模拟和序列计算设计的能量模型，使其更好刻画蛋白质局部构象及其与序列的依赖关系。为实现这一目标，我们将分析已有的序列和结构数据，建立既反映片段构象规则性、又最大限度包含序列信息的局部构象表征方式；将其应用于表征MD模拟得到的局部构象分布，结合新的统计力学模拟技术，鉴别、量化并通过力场优化降低现有蛋白质力场刻画局部构象的系统误差；将其应用于构建量化局部构象与序列的依赖关系的统计能量项并应用于序列计算设计。对蛋白质力场的改进将通过新的理论模拟进行验证。对序列计算设计的改进将在理论验证的基础上进行实验验证。

结论摘要：

本项目从蛋白质局部序列与构象的关系出发，改进分子模拟对蛋白质构象及动力学的刻画，建立蛋白质序列设计的统计能量模型，并从理论和实验角度验证。取得主要研究结果包括（1）用我们提出的一种高效分析分子力场参数对构象平衡影响的自由能模拟方法，系统分析特定分子力场演变中对二级结构稳定性的刻画出现偏差的原因，验证了方法的有效性；利用绝热近似推导出在集合运动自由度增强采样后获得正确的平衡热力学分布和系综平均的理论公式和算法，通过模拟多肽构象平衡进行了检验；（2）建立基于局部结构与环境和残基空间相互作用的序列设计统计能量函数采用考虑了局部构象和残基间相对取向对空间相互作用影响的数据库近邻统计方法，以及使用“松弛”策略动态处理能量函数分辨率与统计样本大小的平衡；对设计结果理论分析表明该能量模型有以下优势与目前代表性的序列设计能量函数互补；以从头结构预测为标准，折叠成目标构象的可能性接近天然序列，明显高于现有方法。同时我们设计并初步验证了对序列设计进行高通量检验和改进的实验路线（3）将计算设计方法用于特定类型和功能蛋白的分析和设计，在蛋白质中锌结合位点的预测设计、与实验结合设计创建多输入控制的人工转录调控因子、遗传编码探针等方面取得较好效果。项目到目前为止已发表的研究论文5篇，另预计有两篇后续论文发表。