中文摘要：

Fas/Fas 配体介导的活化成熟的外周T 细胞凋亡是防止一些常见自身免疫性疾病发生的重要调节手段。近年来研究表明，细胞膜钠钾ATP 酶是淋巴细胞凋亡过程中一个重要的靶分子，但钠钾ATP 酶在Fas 配体诱导的细胞凋亡过程中调节机理不详。在该项目中，我们发现Fas 配体能引起细胞膜钠钾ATP 酶活性降低，且该过程与细胞膜钠钾ATP酶的内吞相关。研究表明钠钾ATP酶的内吞失活受细胞内谷胱甘肽水平的调控，Fas配体导致细胞内谷胱甘肽的流失，细胞内氧化压力增高，最终钠钾ATP酶α亚基磷酸化后内吞失活，该氧化压力主要来自过氧化氢作用。进一步研究发现线粒体呼吸链抑制剂也能通过刺激线粒体释放过氧化氢从而诱发细胞膜去极化与钠钾ATP酶活性降低，而降低的钠钾ATP酶能进一步增强细胞凋亡作用，从而形成线粒体，钠钾ATP酶细胞凋亡放大效应。在本课题的基础上进一步提出钠钾ATP酶作为肿瘤靶向的可行性，并进行了初步研究，发现钠钾ATP酶抑制剂能特异性上调肿瘤细胞表面受体，从而增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。综上所述，本研究为理解钠钾ATP酶在细胞凋亡中的意义提供了充分的数据与奠定基础。