中文摘要：

在现代人类祖先向世界各地迁移定居过程中，各大洲人群mtDNA积累了不同的古老变异，形成了人群特异的mtDNA遗传背景(亦即单倍型类群)。研究发现这些mtDNA遗传背景能影响疾病的发生，如我们近期发现M7b1'2和M8a影响国人LHON原发突变的临床发病(Am J Hum Genet 2008)。这种由mtDNA遗传背景特异的古老变异影响疾病发生的现象符合祖先变异疾病易感性理论（ancestral-susceptibility model），但现今未见功能实验证实。本研究拟采用同素异位表达(allotopic expression)方法，对界定东亚人群mtDNA遗传背景的古老变异进行分析，并以肿瘤组织中检测到的潜在致病性突变作为对照，从细胞水平分析古老变异体过表达对细胞和线粒体代谢功能的影响，进而探讨这些进化过程中累积的古老变异的潜在功能，诠释mtDNA遗传背景对细胞功能的影响。

结论摘要：

围绕“人类线粒体DNA 古老变异潜在致病性的功能验证”这一主题，我们对收集的阿尔茨海默病（AD）、精神分裂症（SZ）、毒品成瘾等疾病群体样本，深入开展了mtDNA遗传背景影响疾病易感性的研究，发现了若干与疾病关联的mtDNA单倍型类群/古老变异，并构建了针对MT-ATP6、MT-ND1和MT-ND2等基因上古老易感变异的细胞功能验证体系，证实这些古老变异能够影响细胞功能。主要发现点如下1）发现mtDNA单倍型类群B5和其亚类群B5a是我国汉族人群AD和SZ发病的风险因子，该遗传关联可以追溯到末次冰期事件带来的巨大环境变迁，B5类群的界定变异m.8584G>A可能是导致B5与疾病相关的潜在原因。2）发现单倍型类群A与降低的毒品成瘾风险和增加的HIV-I感染机率显著相关，古老变异m.8794C>T可能是导致A类群和毒品成瘾相关的潜在原因。3）对具有母系遗传特征的SZ家系分析发现，MT-CYB基因中的m.15395A>G变异和MT-ATP6基因中的m.8536A>G变异可导致线粒体功能异常，可能是潜在的致病突变。4）总结了单细胞中mtDNA的变异情况，为单细胞mtDNA数据分析、结果的解读及其潜在生物学意义的诠释提供了很好的范例。5）深入研究了线粒体呼吸链复合物I基因变异与SZ遗传易感的关系，并探讨了复合物I功能异常导致疾病的分子机制，发现线粒体抗氧化剂褪黑素可以阻断MPTP导致的线粒体功能异常和帕金森疾病症状，有望用于帕金森疾病的防治。以上研究揭示了mtDNA古老变异在疾病发生中的作用和潜在分子机制，为古老变异疾病易感性理论提供了新的实验佐证。项目执行期间，共发表SCI论文8篇，其中3篇发表在影响因子>5的期刊上，1篇发表在影响因子>10的期刊上，获国家授权发明专利1 项。共培养毕业硕士研究生3名，博士研究生2名，出站博士后1名。