中文摘要：

脑血管痉挛是动脉瘤破裂后蛛网膜下腔出血（SAH）的严重并发症，致死致残率高，由于其发病机制不明，目前在临床上缺乏有效的治疗手段。既往研究发现SAH后氧自由基释放和血管壁炎症反应是导致脑血管痉挛发生的两个重要因素。Nrf2-ARE信号通路是机体调控氧化应激和炎症反应的核心通路，调控该通路能够实现对氧化应激和炎症的协同抑制。本研究拟应用体外和活体SAH模型，观察SAH后Nrf2-ARE信号通路的变化，探索Nrf2诱导剂及敲除Nrf2基因对氧自由基产生、解毒酶和抗氧化酶表达的影响，了解不同Nrf2转录活性背景下，血管壁炎症反应的强弱，通过干预Nrf2-ARE通路，观察颅内痉挛血管管腔的改变，分析神经功能评分、神经元凋亡、脑水肿和血脑屏障损害等继发性脑损伤指标，从而阐明该通路在SAH后脑血管痉挛中的作用机制，最终为治疗SAH后脑血管痉挛提供新思路和理论依据。

结论摘要：

第一部分Nrf2-ARE信号通路在大鼠蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中的作用机制研究背景Nrf2-ARE（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 and antioxidant responsive element）通路在蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）中是否被激活，及其在SAH后早期脑损伤（early brain injury, EBI）中的作用，目前无文献报道。内容首先，我们观察Nrf2-ARE通路在大鼠SAH后皮层中的表达时相；其次，我们应用sulforaphane (SUL, Nrf2的激活剂)干预实验动物，观察EBI各项指标和多种解毒酶、抗氧化酶的表达变化。结果（1）SAH后脑皮层中Nrf2-ARE通路被激活，表达高峰位于SAH后24 h，表达细胞以神经元细胞为主；（2）SUL在SAH模型中明显上调了Nrf2-ARE通路的表达，提高了抗氧化酶和解毒酶的表达水平；（3）SUL改善了SAH后脑水肿和BBB功能，降低了脑皮层细胞凋亡系数，提高了SAH后运动功障碍。第二部分促红细胞生成素对大鼠蛛网膜下腔出血后皮层Nrf2-ARE通路和早期脑损伤的影响背景重组人促红细胞生成素（rhEPO）对SAH后早期的神经损伤即EBI是否有干预作用，目前无文献报道。内容本研究探讨rhEPO对SAH后脑皮层中Nrf2-ARE通路的影响，观察EBI各项指标的变化，同时了解rhEPO对Nrf2-ARE通路下游因子（HO-1、NQO1、GST-α1）的调控作用。结果rhEPO能够缓解SAH后EBI，激活脑皮层中Nrf2-ARE通路及其下游因子的表达，降低颞叶皮层的凋亡系数，同时改善了SAH后早期的脑水肿和血脑屏障功能异常。第三部分Nrf2在大鼠蛛网膜下腔出血后痉挛血管中的表达背景Nrf2作为机体抗氧化的核心转录因子，在SAH后脑血管痉挛的发生过程中是否被激活，目前无文献报道。内容本研究拟观察大鼠SAH后脑血管痉挛高峰期，Nrf2的激活情况。结果在枕大池二次注血SAH模型中，第一次注血后的第5天，血管痉挛明显，免疫组化、EMSA和Western Blot实验都提示痉挛血管中Nrf2转录活性明显上调，提示Nrf2-ARE信号通路在SAH后痉挛血管中被激活。