中文摘要：

远处转移是乳腺癌死亡率居高不下的主要原因，目前针对乳腺癌转移尚缺乏有效的遏制手段。近年来研究发现上皮-间叶转化即EMT在肿瘤恶性进展过程中发挥重要作用，乳腺癌等肿瘤上皮细胞可通过EMT获得迁移和侵袭能力从而形成远处转移。本课题组前期工作表明转录调节因子Trps1能够在肾脏中介导和调控EMT过程。现有线索提示Trps1在乳腺癌中兼具组织表达的特异性和EMT调节的靶向性，但有关Trps1调节乳腺癌上皮-间叶转化的作用机制尚不明了。本课题拟从Trps1在乳腺癌中的特异性表达入手，对Trps1-EMT-乳腺癌浸润转移轴线进行研究，探寻Trps1的下游底物，并对Trps1上游信号Bmp7和下游靶基因实施干预，阐明Trps1调控乳腺癌EMT的作用机制。可望通过Trps1抑制乳腺癌EMT，保留和维持癌组织的上皮特性，弱化其浸润和转移能力，为乳腺癌的靶向治疗、抑制/逆转EMT提供新的理论依据和实验支持。

结论摘要：

远处器官转移是乳腺癌死亡率居高不下的主要原因。近年来研究发现上皮-间叶转化即EMT在肿瘤恶性进展过程中发挥重要作用。深入研究乳腺癌转移相关的作用机制，筛选介导乳腺癌转移的关键分子，有望为抑制乳腺癌转移找到关键的作用靶点。本研究采用免疫组织化学、染色质免疫共沉淀、组织微阵列、SiRNA干扰、基因过表达等分子生物学技术，探讨Trps1在肿瘤的迁移浸润，血管生成以及肿瘤多药耐药中的影响，探讨TRPS1表达的临床病理意义，对其作用机制进行深入研究，阐明其影响乳腺癌恶型性的具体分子机制。本研究的特色和创新性包括 1．本研究发现在人乳腺癌标本中，Trps1的表达与病人的年龄、Ki67增殖指数和HER2成负相关，而与ERα、ERβ和PR成正相关。将标本分为ERα阳性和ERα阴性两组，分析上皮间叶转化指标的表达情况。在ERα阳性的乳腺癌患者中，Trps1的表达与E-cadherin和β-catenin表达成正相关，提示我们在ERα阳性的病人中，Trps1可能抑制EMT的发生；而在ERα阴性的乳腺癌患者中，Trps1的表达与Slug、Vimentin、SMA和IMP3表达正相关，提示在该类型乳腺癌患者中，Trps1可能促进肿瘤细胞发生EMT。 2．申请者首次揭示了Trps1在乳腺癌血管生成中的作用。免疫组化结果发现Trps1表达跟微血管密度标记物CD31成正相关；Trps1表达可以诱导血管内皮细胞的迁移，并且上调VEGFA的表达。蛋白质免疫共沉淀实验发现Trps1可以通过直接结合VEGFA的启动子区而调节其表达。 3．申请者首次阐明了Trps1在骨肉瘤多药耐药中的作用，首次鉴定了Trps1通过直接调控靶基因MDR1表达，进而调节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，促进骨肉瘤多药耐药。 4．申请者首次发现在ERα阴性的乳腺癌患者中Trps1与IMP3表达成正相关。IMP3蛋白可结合在slug mRNA,调控其蛋白表达，并协同促进EMT，在乳腺癌发生及进展过程中发挥重要作用。 5．已将乳腺癌细胞系T47D分别转染针对TRPS1基因的干扰序列和阴性对照，构建T47D-TS和T47D-nc。将这两组细胞做基因芯片，分析结果提示在乳腺癌中Trps1与TGF-β通路呈负相关，并且提示Trps1参与乳腺癌细胞周期调控。研究期间，受本课题资助，共发表第一/通讯作者SCI论文4篇，培养研究生3名。