中文摘要：

动脉粥样硬化严重危害人类健康，是心脑血管疾病的主要病理基础，血管平滑肌细胞（VSMC）表型的改变在其中起重要作用。内皮素B（ETB）受体属G蛋白偶联受体家族，与VSMC表型的改变密切相关，在生理状态下并不表达于VSMC，却在心血管疾病患者及动物模型VSMC中表达显著上调，参与动脉硬化过程。但ETB受体表达的病理性上调与炎症的关系尚未明确。本课题组前期研究发现，在高脂饮食和脂多糖诱导的慢、急性炎症大鼠肠系膜动脉VSMC中，与炎症因子刺激下离体培养动脉和VSMC中，ETB受体表达均显著增加，伴随细胞内核因子-κB（NF-κB）通路激活，提示炎症可能经由NF-κB途径上调ETB受体表达。基于此，本课题拟借助分子生物学和细胞生物学手段，利用在体动物模型、离体器官培养和细胞培养模型，研究炎症通过激活NF-κB信号通路上调VSMC中ETB受体表达的深层机制，为动脉粥样硬化的防治策略提供新的思路和依据。

结论摘要：

内皮素B（ETB）受体是内皮素受体家族成员。以往研究揭示了血管平滑肌细胞（VSMC）中ETB受体的病理性上调是动脉粥样硬化性血管疾病进展的原因之一。本项目研究了炎症通过激活核因子-κB（NF-κB）途径，上调在体和体外VSMC中ETB受体表达的机制。借助高脂饮食（HFD）和脂多糖（LPS）处理分别模拟慢、急性炎症的在体大鼠模型，我们证明了动物肠系膜上动脉VSMC中ETB受体的表达，伴随循环中肿瘤坏死因子（TNF）水平的增高以及NF-κB信号通路关键分子的激活。因此我们采用了器官培养和细胞培养两种体外模型，进一步探索其分子机制。体外培养的完整动脉VSMC及细胞中，TNF显著地上调ETB受体的mRNA和蛋白表达，并呈现浓度依赖性和时间依赖性。同时我们还检测到NF-κB途径的激活。TNF产生的作用，可被非选择性转录抑制剂放线菌素D或特异性NF-κB途径抑制剂IMD-0354或蟛蜞菊内酯明显阻断，提示在TNF诱导的ETB受体表达上调过程中，NF-κB途径的激活起了重要作用。此外，为了确认TNF诱导的NF-κB途径激活能否导致ETB受体基因转录增强，我们开展了荧光素酶报告基因检测实验，发现体外TNF处理可导致VSMC的ETB受体启动子活性增高。这些结果提示，炎症可激活NF-κB途径，随后直接增强ETB受体基因转录。综上所述，借助在体动物模型和体外器官/细胞培养模型，我们揭示了炎症，尤其是关键炎症因子TNF，可转录性上调VSMC中的ETB受体表达。NF-κB途径的激活增强ETB受体启动子活性，是其重要的分子机制。