中文摘要：

血管内皮细胞的结构和功能的完整性在脓毒症的病理生理过程中起到重要的作用。研究显示他汀类药物的使用可以改善脓毒症患者的预后，涉及机制在于通过各种途径影响一氧化氮（NO）来恢复损伤的内皮依赖性的血管舒张，但危重症患者中他汀使用受限可能受到剂量相关的全身毒副作用和仅有口服制剂的影响。本实验旨在建立荧光标记的辛伐他汀纳米粒，体外确定其内皮细胞靶向性，通过对血管内皮细胞的肌动蛋白、微管蛋白进行荧光染色，评价脓毒症损伤的血管内皮细胞骨架结构的变化，并通过建立脓毒症动物模型，体内试验评价不同的辛伐他汀给药方式（口服，静脉以及纳米粒静脉方式），对脓毒症大鼠的死亡率的影响，探讨其血流动力学变化，深入分析可能涉及的调节NO水平的分子生物学途径。本研究可为辛伐他汀靶向内皮纳米粒在脓毒症治疗中更好的改善疾病预后提供了直接的科学依据，期待寻求对脓毒症危重患者治疗更有益的用药方式和更好的治疗途径。

结论摘要：

本课题总体按照课题研究计划完成了课题设置的研究任务，目前尚需对于主要的实验结果进行详细的分析，必要时进行进一步的重复验证。本研究主要有以下主要结果 1、 成功的构建了辛伐他汀的纳米粒，并且对相应的特性进行了检验; 2、 成功的培养了内皮细胞并进行了细胞的鉴定，并且经过预实验的调整，确定了LPS处理的药物浓度，及辛伐他汀有效的使用药物浓度，并将普通静脉辛伐他汀制剂和辛伐他汀纳米粒应用在LPS处理的内皮细胞中，比较细胞毒性反应、凋亡相关指标、NO水平，及eNOS、iNOS活性蛋白表达，验证了辛伐他汀不同制剂在模拟内毒素影响内皮细胞中不同的保护效应及可能的保护作用; 3、 进一步研究了辛伐他汀不同制剂对于内皮骨架蛋白的损伤的影响，对于成血管及细胞迁移粘附的影响; 4、 成功建立小鼠CLP脓毒症模型，并且通过预实验确定了辛伐他汀口服、静脉及纳米粒合理使用的药物浓度。观察了应用不同制剂的他汀药物给予方式对小鼠CLP脓毒症预后的影响并从心功能和内皮保护两个角度去明确他汀类不同制剂产生的预后改善的可能保护作用，发现了药物导致的脓毒症损伤的心脏收缩功能改善，并且通过影响血管eNOS、iNOS、PI3K、Akt蛋白水平产生积极的保护效应,而与caveolin-I蛋白无关; 下一步的研究重点将放在进一步改良纳米粒的配方，通过嫁接相应的抗体靶点，制备具有明确他汀主动靶向效应的纳米粒制剂，并将他汀纳米粒的制剂应用在内皮和血管平滑肌共培养的模型中，研究响应的细胞之间相互作用可能涉及的机制，更加清晰明确的分析他汀类药物在脓毒症血管损伤中的更接近临床实际的病理生理状态的效应。