中文摘要：

本研究拟综合采用基于人群的巢式病例对照设计和基于家系设计两种不同的设计类型，对国际上最新报道的脑卒中全基因组关联研究和连锁研究的结果进行验证，巢式病例对照研究发现阳性位点的效率更高，而家系研究避免了人群分层的混杂影响，并能够结合连锁分析粗定位与关联分析的精细定位，因而结果更加全面可靠；同时，本研究综合采用弹性匹配策略的研究设计和各种类型的多因子降维法等统计分析方法，在人群和家系资料中深入探讨疾病发病等质量性状和中间表型等数量性状的基因－基因、基因－环境交互作用，解决在有限的样本量条件下，分析高维数据交互作用的问题，可以为目前尚存在众多矛盾的该领域的研究提供更多的有价值的证据，促进国内在复杂性疾病的遗传流行病学病因研究方面的进展。

结论摘要：

本研究综合采用了基于人群的巢式病例对照设计和基于家系设计两种不同的设计类型，在本研究组前期建立的58308人的慢性病研究队列中抽取缺血性脑卒中病例381人，并按性别和年龄（相差2岁以内）1:1配对进行巢式病例对照研究；再将研究结果在274个缺血性脑卒中家系（计778人，包括327名患者和451名未患病的家庭成员）中进行验证。在人群研究中，本研究发现基线人群脑卒中和冠心病标化患病率分别为3.7%和5.6%，地区社会经济水平差异、性别差异对基线人群心脑血管疾病及其生命质量及健康效用均有影响（P<0.05），这将有助于精细确定高危人群（如高收入的中年人群、绝经后的女性人群）并进行有针对性的公共卫生干预。在实验研究中，本研究初步验证了9个国际上最新报道的SNP位点①发现NINJ2基因rs11833579位点与缺血性脑卒中的连锁（P<0.01）和关联（P=0.008），调整年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂和吸烟状况后，rs11833579位点的A等位基因在显性模型中仍可增加缺血性脑卒中发病风险2.69倍（95%CI1.06-6.78，P=0.036）；②发现IL6基因rs1800796位点与小动脉SAO型缺血性脑卒中存在连锁（P=0.022）和关联（P=0.025），调整上述可能的混杂因素后，在小动脉SAO亚型中，rs1800796位点的G等位基因在显性模型中效应更明显（OR=2.43，95%CI1.32-4.45，P=0.004）；③发现ALOX5AP基因单体型Block2（rs9551963- rs4360791）的AA单体型在显性模型下与缺血性脑卒中存在关联（Z=-2.27，P=0.02），CG单体型在隐性模型下与缺血性脑卒中存在关联（Z=2.46，P=0.01）；④发现CDKN2A基因rs10757278 的G等位基因与小动脉SAO亚型缺血性脑卒中存在关联（P=0.02）。另外，本研究还发现rs11833579位点与吸烟存在基因-环境交互作用调整年龄和性别后，rs11833579位点AA基因型的吸烟者比GG基因型的非吸烟者发生缺血性脑卒中的风险仍可增加2.72倍（95%CI1.09-6.78，P=0.032）。巢式病例对照研究发现阳性位点的效率更高，而家系研究避免了人群分层的混杂影响，本研究结合了连锁分析粗定位与关联分析的精细定位，因而结果更加全面可靠。