中文摘要：

19号染色体长臂的杂合性缺失常见于胶质瘤而罕于其他系统肿瘤，提示该染色体区域存在胶质瘤特异性的肿瘤抑制基因。SLC8A2位于19号染色体长臂上，是中枢神经系统特异性钙离子调控蛋白，与中枢神经系统的正常分化和发育相关，并在缺血性脑损伤中发挥神经保护作用。SLC8A2仅在正常脑组织中表达，在其他正常器官及胶质瘤中未见明显表达，提示该基因可能是胶质瘤特异性肿瘤抑制基因。我们前期研究发现DNA甲基化对于SLC8A2在胶质瘤中的转录沉默起到关键性的调节作用。除了启动子区域的CpG岛，位于基因体内部的CpG岛以及位于启动子区域CpG岛上游的CpG 岛岸也可以影响基因的转录。本课题拟进一步探索与SLC8A2转录沉默相关的CpG甲基化位点，阐明SLC8A2在胶质瘤中失活的表观遗传学机制。同时探讨SLC8A2对胶质瘤细胞增殖、分化、迁移、致瘤性等的影响及其内在机制。

结论摘要：

19号染色体长臂的杂合性缺失（LOH 19q）常见于胶质瘤而罕于其它系统肿瘤，提示该染色体区域存在胶质瘤特异性的肿瘤抑制基因。SLC8A2位于19号染色体长臂上，是中枢神经系统特异性钙离子调控蛋白，与中枢神经系统的正常分化和发育相关。我们前期发现SLC8A2仅在正常脑组织中表达，在其它正常器官及胶质瘤中未见明显表达，且DNA甲基化对于SLC8A2在胶质瘤中的转录沉默起到关键性的调节作用。本课题通过表观遗传学分析及体内、外功能实验，发现1、SLC8A2自身的甲基化状态与该基因的表达无直接的相关性；Maspin是SLC8A2的上游调控基因，它在胶质瘤细胞中表达沉默是由于其启动子区域CpG岛的甲基化，它的失活抑制了SLC8A2的转录而导致其在胶质瘤细胞中表达缺失；2、SLC8A2可显著抑制胶质瘤细胞在裸鼠体内的生长及增殖；3、SLC8A2可能通过MAPK--NF-ΚB--MMPs/uPA-uPA通路而显著抑制胶质瘤细胞的侵袭及迁移能力；4、SLC8A2可同时抑制内皮细胞依赖性及内皮细胞非依赖性（血管生成拟态，Vascular mimicry）的肿瘤血管形成；5、运用基因芯片工具比较了SLC8A2表达载体转染组和未转染组的胶质瘤细胞系的基因表达谱差异，初步探索了SLC8A2参与的信号传导通路。本研究证实了SLC8A2为胶质瘤特异性的肿瘤抑制基因，为胶质瘤的分子治疗提供了新的靶点。