中文摘要：

局部免疫抑制形成是胶质瘤发生发展的关键因素之一，因此胶质瘤免疫研究与治疗愈发受到关注。腺苷对肿瘤免疫抑制至关重要，其稳态由胞外CD39-CD73-腺苷代谢体系调控，但目前尚不明确该体系对胶质瘤局部免疫的影响及其机制。我们的前期研究提示，胶质瘤浸润CD4+T细胞高表达CD39低表达CD73，瘤细胞则高表达腺苷生成限速酶CD73。由此我们推测胶质瘤微环境不同细胞来源CD39与CD73协同作用，共同促进局部腺苷积聚、活化腺苷受体及下游PKA/EPAC通路，从而诱导免疫抑制。我们拟通过临床样本分析、体外共培养体系及原位瘤动物模型，系统阐明浸润CD4+CD39+T与CD73+瘤细胞构成的胶质瘤微环境对腺苷代谢与T细胞表型、扩充及分泌等功能的调控效应，探讨CD73靶向治疗胶质瘤的转化医学前景。本研究有望加深对胶质瘤相关免疫抑制的理解，为胶质瘤治疗，特别是其免疫治疗，提供新的理论依据与治疗靶点。

结论摘要：

作为最为常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，恶性胶质瘤（世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分级III级及IV级）呈浸润性生长，伴有活跃血管新生，恶性程度高，患者预后很差。通过启动/增强机体特异性抗肿瘤免疫应答，针对胶质母细胞瘤患者开展的多项临床试验均发现可延长患者无病生存期与总体生存期, 免疫疗法在恶性胶质瘤治疗中展现出广阔前景。然而，由于胶质瘤伴随的显著免疫抑制效应，例如肿瘤特异性抗原表达缺失、免疫检测点分子过表达、免疫抑制性细胞因子分泌、效应性淋巴细胞失能、调节性T淋巴细胞（Treg）及M2型巨噬细胞/小胶质细胞募集及诱导、免疫抑制性因子积聚等，机体抗肿瘤免疫应答被显著抑制，甚至反向促进肿瘤生长。 腺苷是一种重要的免疫抑制性分子。胞外酶CD39-CD73-ADA级联反应共同调控腺苷水平稳定，从而维持生理情况下的免疫稳态。然而，在恶性肿瘤、自身免疫性疾病等特定病理条件下，这一平衡被打破，大量腺苷积聚并与激动免疫细胞腺苷受体A2aR，活化Gs蛋白，升高胞内cAMP水平，启动一系列下游信号通路，诱导免疫抑制效应，包括T细胞扩增受限、Th1/Th2平衡偏倚、调节性T淋巴细胞诱导、巨噬细胞活化抑制等。因此，在肿瘤治疗中，胞外酶CD39-CD73-腺苷能信号通路被认为具有巨大转化医学潜力。然而，这一通路诱导免疫抑制的具体机制尚不明确，例如，尽管肿瘤细胞来源CD73在肿瘤形成、转移、免疫抑制等方面的重要性得到了验证，然而他人和我们的前期结果均提示胶质瘤细胞在表达CD73的同时伴有CD39表达缺失。另一方面，鼠类CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞（Tregs）表面存在CD39与CD73共表达，并协同作用诱导免疫抑制，但人CD4+CD39+T细胞几乎检测不到CD73膜表达与活性。 本课题利用多种技术手段对胶质瘤细胞与浸润CD4+T细胞胞外酶表型与功能分别进行了检测。根据这两类细胞截然相反的胞外酶表型与功能，我们发现CD73+胶质瘤细胞与浸润CD4+CD39+T淋巴细胞协同作用，在胶质瘤微环境中共同诱导局部腺苷能免疫抑制。这一机制的阐明可为恶性胶质瘤的治疗提供新的靶点。