中文摘要：

靶向治疗是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)最佳治疗策略，2011年研究发现Akt是NSCLC驱动基因之一，针对该途径的靶向治疗一直是研究热点。黄连素(bererine,BBR)是从植物中提取的单体异喹啉类生物碱，有抗肿瘤药理活性。BBR对信号通路Akt的调控作用尚未见报道。本课题组前期研究发现BBR可诱导Akt过表达/PTEN缺失的A549细胞凋亡，对Akt下游叉头转录因子(Forkhead/FOXO)有明显抑制作用。本课题拟进一步观察BBR对多种Akt高磷酸化的NSCLC细胞株诱导细胞凋亡的作用以及Akt下游底物磷酸化水平；探讨激活型Akt/FOXO基因转染对BBR诱导凋亡影响；siRNA干扰Akt/FOXO阐明BBR作用靶点；构建Akt过表达转基因小鼠，体内验证BBR抗肿瘤活性与作用机制，为使其开发成针对NSCLC PTEN/Akt途径的低毒、高效、天然靶向治疗药物提供重要的实验室依据。

结论摘要：

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌占肺癌的80%，约70%的非小细胞肺癌患者确诊时已发生局部或远处转移，预后很差。从天然化合物中寻找安全、有效、低毒的抗肿瘤药物已成为抗肿瘤药物的重要发展战略之一。黄连素（Bererine, BBR）是从植物中提取的单体异喹啉类生物碱，有抗肿瘤药理活性，但BBR抑制肺癌增殖、转移的潜在作用及相关机制尚未见报道。我们本课题组前期研究发现BBR可诱导Akt过表达/PTEN缺失的A549细胞凋亡，抑制细胞增殖, TGF-β1能诱导上皮间叶转化（Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）的发生，促进肺癌细胞的迁移和侵袭。我们进一步通过Transwell实验测定BBR对肺癌细胞的迁移和侵袭能力，QRT-PCR和Western blotting方法检测BBR对肺癌细胞中EMT相关蛋白表达的影响，动物实验检测BBR对肺癌异体移植瘤的作用。结果发现BBR能通过抑制E-cadherin，促进Vimentin、Slug、Snail的表达来抑制EMT的发生，从而抑制了肺癌细胞的迁移和侵袭，且体内实验发现BBR能抑制肺癌异体移植瘤的生长。因此，BBR能有效抑制肺癌的增殖、诱导其凋亡，并可能作用于EMT抑制肺癌的迁移和侵袭。