中文摘要：

目前灯盏乙素的各类制剂已广泛用于心脑血管疾病治疗，但临床研究发现其口服后生物利用度极低，而体内真正的吸收与药物发挥作用的形式是灯盏乙素苷元。因此，以苷元为先导化合物，设计其吸收改善的前药类型可能成为提高灯盏乙素口服生物利用度的关键突破口。本项目在前期研究中以灯盏乙素苷元为先导化合物，首次成功设计、合成了灯盏乙素苷元L-氨基酸系列前体药物，并获得了药理活性和理化性质优于灯盏乙素苷元的4个前体药物。为进一步筛选出具有良好吸收特性和较高生物利用度的新型前体药物，本研究将采用UPLC-MS/MS技术建立快速有效、灵敏可靠的生物样品分析方法；采用Caco-2细胞模型、大鼠在体肠灌流模型和肝微粒体转化技术阐明灯盏乙素苷元及其前体药物的吸收机制与肝首过效应；并考察灯盏乙素苷元及其前体药物在大鼠体内的药代动力学特征，为创制自主知识产权的新型抗心脑血管疾病灯盏乙素苷元前药奠定理论与实践基础。

结论摘要：

目前灯盏乙素的各类药物制剂已广泛用于心脑血管疾病治疗，但该类药物口服生物利用度极低，而研究发现灯盏乙素在体内真正的吸收与药效形式是其苷元，因此以灯盏乙素苷元为先导化合物设计其苷元衍生物类型可能成为改善灯盏乙素生物利用度和药效的突破口。本项目前期首次成功设计、合成了灯盏乙素苷元L-氨基酸酯（WZ-1～14）与氨甲基苯甲酸酯（WX-1～12）系列衍生物，为进一步筛选出具有良好药理活性和较高生物利用度的新型前体药物，本研究首先采用H2O2诱导PC12细胞氧化损伤模型，筛选出了抗氧化活性明显优于灯盏乙素及其苷元的受试化合物（WZ-1、WZ-10、WX-3、WX-4）并对其抗氧化机制进行了初步研究，其保护作用机制可能与提高PC12细胞的本身抗氧化能力，降低氧化应激损伤导致细胞凋亡有关。其次，采用Caco-2细胞模型和大鼠在体肠灌流模型，利用UPLC-MS/MS方法考察了不同浓度、时间、温度、pH值及P-糖蛋白抑制剂存在条件下受试化合物的吸收特性，表明灯盏乙素苷元衍生物主要以被动扩散方式转运，并且具有较高的透膜吸收能力，吸收过程中受到P-gp的外排作用，其中WX-4的摄取量最高。同时，采用大鼠肝微粒体进行了灯盏乙素苷元及其衍生物的代谢转化研究及对细胞色素 P450酶的影响，表明灯盏乙素苷元及其衍生物存在快速的体外代谢，其中WX-4的代谢稳定性优于灯盏乙素及其苷元，并对CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9 和 CYP2D6 酶有弱抑制作用，提示在与经由上述酶代谢的药物合用时，可能会产生药物相互作用。结合灯盏乙素苷元衍生物的抗氧化活性、吸收代谢特性综合考虑，我们选择了WX-4进一步开展了药代动力学、组织分布、排泄以及血浆蛋白结合率研究。结果表明，灯盏乙素苷元及其衍生物在大鼠体内分布消除迅速，灯盏乙素苷元衍生物WX-4的口服生物利用度优于灯盏乙素及其苷元。综上，本项目首次成功设计、合成和评价了灯盏乙素苷元L-氨基酸酯与氨甲基苯甲酸酯系列衍生物，筛选出了一个具有良好药理活性和较高生物利用度的新型前体药物WX-4，建立了改善灯盏乙素类药物口服生物利用度的新策略，为创制新型抗心脑血管疾病灯盏乙素苷元前药奠定了实践基础。