中文摘要：

肝脏纤维化是临床常见的肝损害。其发病机制尚未研究清楚。肝纤维化的形成主要由于肝内胶原生成和胶原降解的不平衡。导致胶原形成增加或者胶原降解能力下降，主要涉及金属蛋白酶1（MMP1）表达或活性受抑，进而发展为胶原过度积聚而致肝纤维化或肝硬化。瘦素已发现能够引起肝脏星形细胞Ⅰ型胶原表达，但是目前尚未有关细胞水平机制研究。另外也无有关瘦素是否影响胶原降解的关键酶- - MMP1的研究。因此，该研究首次选用人的肝脏星形细胞系LX-2，研究瘦素对该细胞MMP1和胶原形成的影响,然后将进一步研究瘦素作用的分子机制。主要研究JAK/STAT通路和H2O2介导的分裂原激活的蛋白激酶家族通路在瘦素引起的MMP1和胶原改变中的作用。最后还将研究瘦素在MMP1和胶原mRNA表达的转录前、转录时和转录后调节。通过该项细胞水平和基因调节的研究将为肝纤维化发病机制提供新的理论，并且为临床治疗和预防肝纤维化提供新的理论依据。

结论摘要：

肝纤维化是多种病因引起的慢性肝病的共同病理归宿，发病机制较为复杂，目前尚未完全明了。其形成与肝内胶原生成和降解的平衡破坏，金属蛋白酶Ⅰ(MMP-1) 活性降低有关。通过对人肝星形细胞的研究，发现瘦素可以升高胶原（?型）表达，同时降低MMP-1的表达。提示瘦素可能涉及肝纤维化的病理过程。用相应的胞内信号分子抑制剂可以阻断?型胶原和金属蛋白酶Ⅰ的表达。提示瘦素导致纤维化作用可能与影响胞内PI3K，Akt，MAPK（P38，ERK）活动有关。进一步探讨MAPK通路对相关基因表达的转录前，转录时和转录后的调节机制时，发现ERK主要对转录前和转录时调节发挥作用，即增加基因表达。而P38主要对基因表达的转录后机制进行调控，即降低了?型胶原mRNA的降解和增加金属蛋白酶ⅠmRNA降解。此外，在对过氧化机制在瘦素对胶原（?型）和金属蛋白酶Ⅰ基因表达调节研究中发现，瘦素可以影响胞内过氧化物的形成。进而影响由胞内过氧化物激活的胞内MAPK活动。以上的研究揭示瘦素在肝纤维化的发病机制中起重要作用，为今后肝纤维化的防治研究提供新的思路。