中文摘要：

ATP敏感性钾通道(K-ATP通道)是机体内耦联细胞能量代谢和电活动的独特生物感受器。申请者实验室首先发现并提出K-ATP通道与帕金森病（PD）的发生发展相关。新近相继发现小胶质细胞和神经干细胞表达Kir6.1构成的K-ATP通道（Kir6.1/K-ATP通道）。本项目拟在原有研究特色的基础上，应用已制备的Kir6.1敲除鼠和星形胶质细胞、小胶质细胞、神经干细胞Kir6.1条件敲除鼠，在整体、细胞和分子水平系统研究Kir6.1/K-ATP通道对神经胶质细胞功能和脑内神经再生的调节作用及其与PD黑质区DA神经元选择性存活和死亡的相关性，揭示"Kir6.1家族胶质细胞"在PD发生发展中的作用，形成Kir6.1/K-ATP通道与PD神经保护的新假说，阐明Kir6.1/K-ATP通道是基于神经胶质细胞功能调节、研发多潜能神经保护剂的新靶标。

结论摘要：

鉴于前期研究发现Kir6.1/K-ATP通道参与炎症（包括全身代谢性炎症和小胶质细胞介导的神经炎症）的调节作用，结合国内外研究进展，开展了Kir6.1/K-ATP通道与帕金森病相关性的研究。本项目研究发现Kir6.1/K-ATP通道参与PD的发生发展，其机制与中脑星形胶质细胞营养因子（BDNF/FGF2/GDNF）释放减少、加剧内质网应激导致多巴胺神经元凋亡等相关；阐明Kir6.1是巨噬细胞和胶质细胞NLRP3炎症小体的内源性调节蛋白，Kir6.1-NLRP3炎症小体调节通路是基于代谢性炎症防治PD和相关药物研发的新靶点；揭示Kir6.1/K-ATP通道通过提高脑内D-丝氨酸和BDNF/FGF2水平及其Akt/pCREB信号通路促进成年小鼠脑内神经再生。 鉴于前期发现Kir6.2敲除能够逆转MPTP/p导致的中脑多巴胺神经元损伤，开展了Kir6.2/K-ATP通道调节神经再生及其机制研究。发现Kir6.2/K-ATP通道的缺失分别通过miR-133b-Wnt/β-cateni-Pitx-3通路和miR-7-a-synuclein/181a-Bcl-2通路，促进DA前体细胞向成熟神经元分化，减少神经元凋亡，从而逆转MPTP/p PD模型鼠中脑DA能神经元损伤。阐明气体信号分子H2S对DA神经元的保护作用不依赖于Kir6.2/K-ATP通道而依赖于UCP2，其机制与H2S上调UCP2表达、减少ROS生成、进而抑制内质网应激引起的炎症和凋亡相关。 研究还发现α-Syn取消星形胶质细胞D2R抑炎效应及神经保护作用。阐明D2R激动剂quinpirole通过激活GPCR非依赖的β-Arrestin2（β-Arr2）信号途径，抑制LPS诱导的TAB1-TAK1炎性复合体形成从而发挥抑炎作用。α-Syn抑制胞内β-Arr2表达、阻断D2R激活后β-Arr2介导的抑炎机制，从而取消了quinpirole的抑炎作用。据此，提出对于脑中α-Syn广泛分布的PD晚期患者，给予选择性β-Arr2激动剂促进β-Arr2信号级联反应能提高D2R激动剂治疗PD晚期患者的疗效并减少其副作用，选择性β-Arr2激动剂有望成为PD神经保护药物研发的一个新的热点领域。