中文摘要：

肠缺血再灌注（II/R）常见于严重创（烧）伤、休克、感染及危重病患者，II/R除引起肠道局部损伤外，导致全身远隔器官损害，特别是急性肺损伤，但有关II/R引起肺损伤中的细胞内信号转导机制目前尚不清楚。（1）本研究以SD大鼠为实验对象，通过同时夹闭肠系膜上动脉和腹腔动脉，建立II/R肺损伤动物模型，探索肠缺血后再灌注早期肺组织p38 MAPK蛋白活化规律；（2）使用新型的第二代p38 MAPK抑制剂SB239063，观察不同剂量药物-效应关系；（3）特异性抑制p38 MAPK活化，观察动物II/R后肺组织NF-κB、炎性细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和IL-10基因表达及蛋白水平，肺组织炎性损伤情况。以探索p38 MAPK信号通路活化在II/R肺损伤的作用及分子机制。

结论摘要：

项目的背景肠缺血再灌注引起的急性肺损伤具有很高的发生率和死亡率。Tumor necrosis factor-α (TNF-α), iterleukin-1β (IL-1β), IL-6和IL-10在肠缺血再灌注引起的急性肺损伤整个发展过程中起着重要作用。但是，具体调节这种现象的机制不明。本实验的目的在于研究在肠缺血再灌注老鼠中干扰p38 MAPK是否能下调TNF-α，IL-1β和IL-6或者上调IL-10进一步保护肺免受肠缺血再灌注引起的急性损伤。主要研究内容 ①以Sprague-Dawley (SD)大鼠为实验对象，通过同时夹闭肠系膜上动脉和腹腔动脉，建立肠缺血再灌注(II/R)肺损伤动物模型，检测肠缺血后再灌注不同时间点肺组织p38 MAPK蛋白活化水平及变化规律以及其在肺组织中的定位，以及炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10的定位及表达情况； ②在II/R肺损伤实验动物，使用新型的、第二代p38 MAPK抑制剂SB239063，观察不同剂量的p38 MAPK抑制剂剂量-药物效应关系，选择合适的p38 MAPK抑制剂剂量，特异性抑制肺组织p38 MAPK活化； ③使用特异性p38 MAPK抑制剂，观察动物II/R后肺组织炎性损伤，肺功能变化情况，以及肺组织NF-κB，促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和抗炎性细胞因子IL-10基因转录及蛋白水平。重要结果研究结果表明肠缺血再灌注引起急性肺损伤，并导致p38 MAPK的活化，促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6表达的上升，抗炎细胞因子IL-10表达的下降；加入p38 MAPK选择性抑制剂SB239063(抑制p38 α and β的活化)后，促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6表达的下降，抗炎细胞因子IL-10表达的上升，肠缺血再灌注引起的急性肺损伤减轻。关键数据及其科学意义加入p38 MAPK选择性抑制剂SB239063(抑制p38 α and β的活化)后，促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6表达的下降，抗炎细胞因子IL-10表达的上升，肠缺血再灌注引起的急性肺损伤减轻。这些结果表明，抑制p38 α and β的活化可能通过下调促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表达，上调抗炎细胞因子IL-10的表达，从而缓解肠缺血再灌注引