中文摘要：

糖尿病肾病(DN)发病率高、危害极大,早期诊断和治疗至关重要。因该病发病隐匿、临床早期诊断只有通过肾脏活检确定，但活检伤害大并造成极大痛苦，病人顺应性差。亟需对DN发展过程进行深入的基础研究，创立简便、可靠、无创DN早期诊断方法。前期我们对DN发展过程中肾小球基因表达谱研究发现ALDOB、KHK、SORD、HNF4A、细胞色素B5等相关基因异常，证明DN发展与生化代谢如糖代谢、脂代谢密切相关；另发现DN模型小鼠尿液中也出现与此类代谢相关的小分水平的异常，证实DN发生与生化代谢异常密不可分。本项目借助先进的代谢组学研究技术，对模型小鼠和临床病人不同时期(糖尿病、DN早期、中晚期)的血清、尿中小分子进行全面定量测定，分析DN发生早期生化代谢（如糖、脂代谢、三羧酸、尿素循环等）的异常改变及与生化代谢相关的分子机理，鉴定早期特征标志物，为建立方便、可靠、无创伤的检测方法用于DN早期诊断奠定基础。

结论摘要：

项目组经过三年坚持不懈的努力，全面完成了预计的研究内容、研究任务和研究目标，并且在糖尿病肾病发病机理、临床诊断标志物方面取得了超过预期的成果。目前已投稿SCI论文4篇，其中3篇已经发表，累计影响因子11.666。中文核心期刊发表论文2篇。申请专利3项，其中2项已经公开。培养博士研究生2名（1名已经毕业）、硕士研究生1名（毕业）。其中，在美国肾脏病生理学杂志发表的论文获得了审稿专家的高度评价，认为该论文在糖尿病肾病三羧酸循代谢异常方面的新发现是糖尿病肾病深入研究的关键，具有重要价值和意义。通过研究发现模型小鼠和临床糖尿病肾病病人均出现有规律的代谢异常变化，鉴定发现血液与尿液中典型生物标志物可用于临床糖尿病肾病和早期糖尿病肾病诊断，基于现有数量的病人资料，ROC诊断曲线显示上述生物标志物方法诊断准确率均超过80%，高于目前临床常用的尿微量白蛋白检查方法。有望通过更大规模的临床病例验证成为临床糖尿病肾病早期诊断的替代方法，提高临床早期糖尿病肾病诊断准确率、减少肾脏穿刺活检给病人带来的痛苦和相应的并发症、改善病人筛查糖尿病肾病的顺应性。在糖尿病肾病发病机理研究方面，发现模型小鼠和临床糖尿病肾病病人均出现有规律的代谢异常变化， 突出表现在以下三个方面（1）糖尿病肾病模型大鼠与临床病人糖代谢、三羧酸循环、脂代谢和氨基酸水平出现渐进的、有规律的改变，提示代谢出现异常，而DN发展与上述代谢异常有关。（2）DN早期血液中糖代谢和三羧酸循环代谢分子保持较高水平（提示代谢旺盛），而随着糖尿病肾病发展至中期和后期，血糖水平持续升高，糖代谢和三羧酸循环代谢大幅度减弱，提示出现胰岛素抵抗。（3）在DN早期血液中糖代谢和三羧酸循环代谢分子保持较高水平的同时，尿液中相关分子水平较低，提示该期间肾脏滤过与重吸收功能正常；DN中后期，血液中糖代谢和三羧酸循环代谢分子水平大幅下降，尿液中相关分子水平反而有所升高，提示肾脏滤过与重吸收功能出现异常。上述研究结果强烈提示糖尿病肾病的发生与发展过程、肾脏的功能变化与血液、尿液中小分子水平的变化密切相关，也与机体代谢功能有关。