中文摘要：

肿瘤代谢学作为一门新兴的学科近年来成为了研究的热点。早在八十多年前德国科学家Warburg发现相比正常细胞利用线粒体作为主要能量代谢途径，肿瘤细胞却依赖于糖酵解为主要能量代谢途径。这种现象近年来已被证实存在于不同组织来源的肿瘤细胞中。然而，目前对这种代谢改变的调控机制却知之甚少。本课题组的前期实验数据显示K-ras，一种最广泛存在的突变癌基因，与肿瘤代谢有一定关联作用。本项目拟构建四环素诱导表达K-ras的细胞模型，在细胞水平和动物实验中，研究K-ras癌基因对线粒体和糖酵解两个主要能量代谢途径的影响和调控的分子机理。并在此基础上，应用干预代谢如糖酵解途径的药物，检测该类药物对K-ras转化癌细胞的药效和特异性杀伤作用。本课题以代谢改变为基础，为K-ras癌基因如何调控肿瘤生长发展阐明了一个新颖的分子机制，并为寻找肿瘤靶向治疗新途径打下坚实基础。

结论摘要：

本课题“K-ras癌基因对肿瘤代谢调控及其靶向治疗意义”拟研究K-ras癌基因对线粒体和糖酵解两个主要能量代谢途径的影响和调控的分子机理。通过SILAC法的蛋白组学分析，我们发现癌基因K-ras激活后，线粒体呼吸链复合体I NDUFAF1明显下降，从而导致线粒体功能活性下降， ATP产能减少，糖酵解活性代偿性增高。另外，通过免疫组化的实验发现对比正常组织，NDUFAF1的表达也在K-ras突变率达90%以上的胰腺癌有显著的下降， NDUFAF1在胰腺癌细胞中敲除后导致线粒体功能下降，肿瘤生成率减缓，提示线粒体功能下降与胰腺癌发生发展的显著临床相关性。本课题以代谢改变为基础，为K-ras癌基因如何调控肿瘤生长发展阐明了一个新颖的分子机制，并为寻找肿瘤靶向治疗新途径打下坚实基础。项目成果如下 1. 该项目构建的四环素诱导表达K-ras的细胞模型建立方法及筛选抗肿瘤药物的应用已经申请国家专利，通过初审并进入实质审查阶段。申请号201110365076.0 2. SILAC法蛋白质组学分析发现K-ras癌基因的激活抑制线粒体呼吸链复合酶I，导致线粒体呼功能缺失下降，ATP产能下降，糖酵解代偿升高。结果发表于Oncotarget （IF6.6，项目负责人为通讯作者）。 3. K-Ras激活NADPH Oxidase, 抗氧化物抑制剂选择性杀伤胰腺癌而被正常细胞耐受。结果发表于Chinese Journal of Cancer (项目负责人为通讯作者)。 4. 该项目的数据摘要被2012年瑞士举行的“The Stepping Stone Symposium Sino Swiss Science and Technolgoy”和2013年香港举行的“Genomic Landscape of Cancer 9th Asia Pacific Multidisciplinary Meeting for Cancer Research”两大国际会议接收 。