中文摘要：

以研究肺癌发生的表遗传学机制为目的，对癌变不同阶段组织细胞中基因组DNA 甲基化的改变进行了研究。成功利用"肺叶支气管内灌注致癌物碘油"方法，用3-甲基胆蒽和二乙基亚硝胺构建了大鼠肺鳞癌癌变模型。利用"显微切割"的方法，获得了正常支气管上皮到浸润癌等不同癌变阶段的组织细胞，建立了组织标本库。全基因组低甲基化水平的降低在癌变早期阶段就已经发生，且随着肿瘤的发展DNA低甲基化水平显著增加。获得了p16、p15、p27、p57、FHIT、E-cadherin、N-cadherin和RASSF1A等已知基因在癌变过程的甲基化动态变化谱和蛋白表达变化，尤其是发现p27、p57在肺癌癌变过程中DNA甲基化明显增加。成功克隆了15条甲基化差异片段。7条片段序列位于相关已知基因的调控区，且未见这些基因甲基化报道。有4个未知基因片段是候选的启动子区，提示可能存在新的调控基因。进一步分析发现这些DNA片仅在段人肺癌组织中呈现低或者高甲基化。DNMT1、DNMT3A和DNMT3B在在肿瘤组织表达逐渐升高。该研究为进一步从甲基化角度阐明相关化合物在诱发肺癌癌变过程中的作用机制奠定了基础。