中文摘要：

tau蛋白异常磷酸化、Aβ过多生成和聚积是阿尔茨海默病（AD）特征性病理改变，对其诱发因素尚不清楚。根据高同型半胱氨酸(HC)血症老年人群AD发病风险明显增高，以及AD患者脑神经元存在明显甲基化障碍的报道。本研究拟在细胞水平探讨tau基因甲基化障碍与tau蛋白异构体4R/3R比值升高的关系，PS1基因甲基化障碍与Aβ水平增高的关系和蛋白磷酸酯酶（PP2A）催化亚基甲基化对该酶生物学功能的调节作用。阐明神经元甲基化障碍通过调控tau蛋白4R、3R异构体表达，Aβ生成和PP2A生物学功能等途径，诱导tau蛋白异常磷酸化和聚积的机制。研究结果对揭示AD上游致病因素和发病机制具有重要意义，为AD的防治提供新思路和新靶点。

结论摘要：

tau蛋白异常磷酸化、Aβ过多生成和聚积是阿尔茨海默病（AD）特征性病理改变。根据高同型半胱氨酸(HC)血症老年人群AD发病风险明显增高，以及AD患者脑神经元存在明显甲基化障碍的报道。本项目建立了急性和慢性高同型半光氨酸大鼠动物模型，研究结果提示1. 两种高HC动物模型大鼠大脑海马和皮质Tau蛋白在PS396/404/199/202等位点磷酸化水平明显升高；2.Aβ水平在大鼠海马和皮质明显升高；3.HPLC测定的血液中HC水平的升高与tau蛋白过度磷酸化和Aβ水平增加高度相关；4.水迷宫检测发现高HC可以诱导大鼠空间学习记忆能力明显降低；5.给高HC模型动物补充叶酸和B12，可以明显降低大鼠血HC的水平，同时使大脑tau磷酸化和Aβ40水平明显改善，空间学习记忆也明显提高；6.磷酸酯酶２A催化亚基（PP2Ac）309位点的亮氨酸去甲基化,导致PP2Ac活性降低,可能是HC诱导的tau蛋白异常磷酸化的机制之一；7.PS1基因mRNA水平明显增加和APPThr668的异常磷酸化可能是HC促进Aβ聚积的重要机制；8.PP2Ac甲基化,PS1表达和APP磷酸化的更深入的调控机制有待探索。