中文摘要：

本课题在既往国家自然科学基金课题研究基础上，以燃煤污染型氟砷联合暴露人群和氟砷联合染毒大鼠为研究对象，以PTH-cAMP-PKA通路相关蛋白、基因的改变为切入点，应用环境流行病学、人群毒理学、动物毒理学、分子生物学及分子毒理学等理论和方法，研究PTH-cAMP-PKA通路在氟砷联合骨骼毒性作用中的作用，找到该通路中最关键的调控点或中心点以及对氟、砷及氟砷交互作用最敏感的蛋白因子或基因；以剂量-反应关系评价为基础，探讨PTH-cAMP-PKA通路与氟砷联合中毒骨骼毒性的关系，以及氟、砷交互作用在该通路中作用类型及调控机制；用基准剂量法推算燃煤污染型氟砷联合暴露人群骨骼损害分子水平的生物接触限值，筛选早期敏感分子生物标志，探讨燃煤污染型氟砷暴露人群有效的干预措施和可行性。本研究对于找到燃煤污染型慢性氟砷中毒病人基因治疗靶标、干预位点、筛选敏感亚人群及进行卫生标准的修改制订具有重要科学价值。

结论摘要：

慢性氟砷联合暴露是全球性公共卫生问题，影响人口众多。氟砷交互作用研究已引起学着关注。在既往国家自然科学基金课题研究基础上，本研究以燃煤污染型氟砷联合暴露人群和氟砷联合染毒大鼠为研究对象，以PTH-cAMP-PKA 通路相关生物学标志改变为切入点，以剂量-反应关系评价为基础，侧重研究PTH-cAMP-PKA 通路在氟砷联合骨骼毒性作用中的调控机制，并推算氟砷联合暴露骨骼损害的生物暴露限值，筛选敏感生物学标志。为氟砷联合暴露骨毒作用机制及其防制研究提供科学依据。主要结果[1]调查地区为燃煤污染型氟砷联合中毒病区，随着改炉改灶、健康教育等干预措施的实施，病区外环境和人群呈现低剂量氟砷联合暴露状态。[2]氟砷对暴露人群骨代谢的交互作用与氟砷暴露水平有关，低氟低砷暴露主要为拮抗作用；低氟高砷、高氟低砷暴露主要为协同作用；砷能促进较高剂量氟暴露致大鼠氟斑牙程度，表现为不完全的协同作用，氟、砷联合染毒致大鼠骨骼毒性主要表现为骨质硬化，对骨质溶解吸收影响主要为单独作用，在一定剂量组合下为相加作用；氟砷对Runx2 mRNA、Runx2、MMP-9、RANKL、Osterix蛋白的作用为拮抗作用。[3]PTH-PKA-AP1通路参与了燃煤氟致暴露人群骨骼的损伤，砷可通过影响c-fos转录水平表达，继而影响AP1，间接参与氟致骨骼的损伤；PTH-PKA-Runx2信号通路参与了氟砷联合对骨代谢的调控，通过正向调控促进MMP-9转录及翻译，进一步降解矿化骨基质蛋白，造成骨盐丢失；砷通过影响Runx2转录水平的表达而影响其蛋白水平，继而改变MMP-9、RANKL、Osterix蛋白表达，间接参与了氟致骨骼毒性作用。[4]UNTX、c-fos、Osterix、Runx2 mRNA可作为评价氟砷联合暴露骨骼毒性的敏感生物学标志。[5]建议氟中毒为主的氟砷联合暴露病区人群骨代谢损伤的生物暴露限值尿氟为0.57mg/gCr，尿砷为7.12μg/gCr；砷中毒为主的氟砷联合暴露病区人群骨代谢损伤的生物暴露限值尿氟为1.32mg/gCr，尿砷为94.83μg/gCr。本研究从人群调查和动物实验两个角度较全面揭示了氟砷暴露致骨代谢的交互作用特点，首次发现砷可通过信号通路间接影响氟对骨骼的作用，丰富了氟砷联合作用机制研究内容。为氟砷暴露人群的健康监测、氟砷交互作用机制的深入研究提供了有益的启示和借鉴。