中文摘要：

五味子是应用最广泛的中草药之一，在抗病毒方面有好的疗效。但其活性成分在五味子中含量都不足0.01%，难以开发成新药，因此该类化合物的合成长期以来成为最具有挑战性的焦点。其创新工作有以下几点首次利用符合生源关系的仿生合成简便地合成了这类骨架的天然化合物，直接支持了生源学说的推测；首次从理论计算及实验结论充分论证了五味子丙素的正确构型；证明植物进行光合作用合成时也是遵循能量最低原则这一自然规律，彻底解决了学术界长期争议的甲氧基与亚甲二氧基在联苯骨架上相对位置构型稳定问题；首次将非金属氧化试剂DDQ用于五味子醇甲的偶合反应，并证明了此类化合物的氧化偶合过程主要是电子转移过程的反应机理，设计合成了一系列新型抗病毒活性的五味子丙素同系物、简化物。该项目从新观点、新方法、研究体系和重要评述上确定了我们在该领域的国际学术地位，并被邀为《Chem. Rev.》撰写了该研究领域的综述，同时给予了很高评价。

结论摘要：

按期完成了各项研究任务，筛选出了具有良好抗病毒的先导化合物，并对其药物作用机理进行了研究。在本课题中，以五味子中的活性成分五味子丙素为先导物，设计并合成了五味子丙素的异构体和类似物103个，新型核苷类化合物60个，五味子丙素类似物与核苷偶联的化合物80个。经测试发现大部分化合物具有较好的生物活性，尤其是抗病毒活性。在此基础上，进行了构效关系的研究，并对活性较好的化合物做了更为深入的动物实验研究，发现其中化合物A在体外和动物体内均具有很好的抗乙肝病毒（HBV）活性体外抗HBV活性在HepG2.2.15细胞上，该化合物能够显著地抑制乙型肝炎病毒s和e抗原（HBsAg和HBeAg）的分泌，同时还能够有效地抑制细胞内外病毒DNA的复制在1 μM浓度下给药9天后，化合物A对细胞内外病毒DNA复制的抑制作用分别为75.1%和82.7%。另外，经MTT分析法发现其细胞毒性较小（CC50 = 234.64 μM；阳性对照药物恩替卡韦的CC50 = 45.12 μM）。体内抗DHBV活性化合物A（给药浓度为2.5 μM，每天1次，给药10天）对用药第5、10天和停药后第3天的鸭血清中病毒DNA复制的抑制作用分别为56.2%、91.4% 和88.5%；对其肝脏中DHBV DNA复制的抑制作用分别为87.3%、97.3% 和84.4%。此外，给药10天后，通过对鸭肝脏组织切片的染色分析发现，该化合物还具有很好的保肝作用。急性毒性试验半数致死量，LD50 > 5 g/kg，说明了该化合物的毒性很小。在该项目的资助下，出版专著2部《五味子活性成分及化学合成》与《Progresses on the Research of Dibenzocyclooctadiene Lignans》；在Eur. J. Med. Chem., Antivir. Ther., Bioorg. Med. Chem. Lett., Science, Nature等国际期刊上，共发表SCI论文24篇；申请发明专利5项，其中PCT 1项，并分别进入了美国、欧盟、韩国、日本、印度等国家阶段。共培养博士研究生5名，硕士研究生12名，博士后4名。并与美国杜克大学的Chin-Ho Chen教授和北卡大学的 Kuo-Hsiung Lee教授进行了项目合作。