中文摘要：

脂质沉积性肌病（LSM）是脂肪代谢障碍导致过多的脂滴在肌纤维内沉积而引起的一组疾病。近年我国有大量病例报告，病因不明。我们在部分LSM患者中发现血酯酰肉碱水平明显增高以及电子转运黄素蛋白脱氢酶(ETF:QO)的突变，提示多酰基辅酶A脱氢缺陷（MADD）可能是中国人LSM的主要病因。本研究拟对40例LSM患者的MADD相关基因ETF、ETFDH以及与黄素代谢相关的基因进行分析,明确MADD是否为我国LSM 的主要病因。我们还观查到LSM 患者存在线粒体的异常，且单用核黄素治疗后临床症状完全改善。因此本研究拟采用患者活检肌肉组织体外纯化ETF:QO蛋白，观察突变对酶蛋白与FAD辅基结合的影响，同时观察核黄素和温度对突变体酶活性、FAD转运及线粒体功能的影响，以明确核黄素对突变细胞的保护机制。本研究有利于探索核黄素对线粒体功能的保护作用及其在能量代谢障碍性疾病和神经退行性疾病中的潜在治疗作用。

结论摘要：

脂质沉积性肌病（Lipid storage myopathy, LSM），是由于脂肪代谢过程中多种酶的功能缺陷或肉碱的缺乏，影响了肌纤维内的脂肪酸代谢，导致异常增多的脂滴在肌纤维内堆积而引起一组病理综合征。该组疾病主要有两种表现形式多数为光镜下可见肌纤维内有大量的脂滴沉积，临床表现为进行性肌肉无力和运动不耐受，即指的“脂质沉积性肌病”。目前LSM的病因主要包括三大类。本研究主要探讨我国一种主要的LSM（多酰基辅酶A脱氢缺陷，MADD）的临床特点、生化和病理诊断、分子机制及其治疗手段。本研究提示中国人LSM的病因主要是ETFDH基因突变导致的核黄素反应性MADD。另外一小部分LSM是由于PNPLA2基因突变导致的单纯肌病型中性脂肪贮积症。ETFDH基因突变以复合杂合突变为主，突变形式多样化。中国北方人群有两个热点突变c.1227A>C和 c.770A>G。MADD患者体内FAD与突变的ETF:QO 蛋白结合率的降低为其主要发病机制。患者ETF:QO 蛋白突变多位于FAD结合域，因此突变可造成酶蛋白和辅因子FAD的结合能力下降。CoQ10在MADD的发病机制中不是原发因素。ETFDH基因突变患者体内CoQ10总体含量是升高的，而CoQ10主要分布于线粒体，由于本组患者线粒体水平的显著增高，因此患者的CoQ10含量在每一个线粒体内部数量是相对正常的。核黄素通过线粒体保护和提高FAD与突变的ETF:QO 蛋白结合率来改善成纤维细胞内能量代谢。