中文摘要：

紫杉醇是以微管蛋白为靶点的最成功的天然来源药物。近年来紫杉醇面临耐药性和副作用问题，继续寻找全新、结构简化，类型丰富的紫杉醇类似物十分必要。本项目以5/7/6型紫杉烷二萜为原料，以微管蛋白为靶点，借助基于分子对接的虚拟筛选，设计、合成了三个系列5/7/6型紫杉醇类似物。同时，完成了5/7/6型紫杉烷二萜化学反应研究，发现了系列特有反应，该结果可用于合成更多结构类型丰富的紫杉醇类似物用于药物发现；随后，按计划对合成的5/7/6型紫杉醇类似物展开了广泛的活性评价和构效关系研究。从中首次发现了系列全新的，可同时作用于微管蛋白及NF-κB通路的双功能紫杉烷衍生物。该类化合物在美国NCI 60肿瘤细胞筛选模型中表现出独特的活性变化规律，机理研究证实，其通过促进微管蛋白解聚和抑制NF-κB通路激活，最终导致肿瘤细胞凋亡。由于结构新颖，构效关系明确，体外抗肿瘤活性显著，规律独特，且可同时作用于疾病网络中有紧密联系的两个重要抗肿瘤靶点，该类化合物有望成为一类新的抗肿瘤药物先导化合物。同时，本项目发展的通过基于天然产物骨架，并在此基础上合理构建相关药效团的设计思路也可以用于其他基于天然产物的药物研发。