中文摘要：

高血压状态下压力超负荷可以通过增加血管紧张素II（AngII）的分泌间接引起心肌胰岛素抵抗。最新研究表明压力超负荷可以不依赖于AngII直接激活血管紧张素II受体1（AT1-R），我们的前期研究还发现压力超负荷在没有AngII参与条件下增加胰岛素受体（InsR）磷酸化，却抑制了心肌细胞膜葡萄糖转运蛋白(GLUT4)的表达。因此我们推测压力超负荷在没有AngII参与条件下直接激活AT1-R并通过与InsR相互作用，抑制细胞内胰岛素受体信号通路从而导致心肌胰岛素抵抗。本研究拟在内源性AngII表达缺失的细胞和基因敲除动物中制备压力超负荷模型，通过检测AT1-R 与InsR之间的相互关系以及细胞内胰岛素信号通路变化，探讨压力超负荷不依赖于AngII导致的心肌胰岛素抵抗的分子机制，在压力超负荷和胰岛素抵抗机制之间建立起直接对话机制，为临床高血压合并胰岛素抵抗或2型糖尿病患者的诊治提供新的理论

结论摘要：

高血压和糖尿病是两类具有独立病因而又常常相互伴行的疾病，在我国超过60%的高血压病人合并有2型糖尿病或胰岛素抵抗，但高血压引起胰岛素抵抗的机制仍未完全阐明，如何选择最佳的具有心肌保护作用的降压药物也存在争议。压力超负荷可通过增加血管紧张素II（AngII）的分泌间接引起心肌胰岛素抵抗。前期研究发现压力超负荷在没有AngII参与下增加胰岛素受体（InsR）磷酸化，却抑制了心肌细胞膜葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达。据此我们推定压力超负荷可以直接导致心肌胰岛素抵抗。我们在无内源性AngII表达的血管紧张素原基因敲除（ATG-/-）小鼠中以升主动脉缩窄（TAC）构建了心脏压力超负荷模型。术后2周心脏超声、心脏导管压力测定证实小鼠主动脉以及左心室内压力收缩末期显著升高，并引起代偿性心肌肥厚，表现为心肌细胞直径增大，肥厚相关基因上调，STAT3的磷酸化增加，心肌胰岛素信号通路损伤。同时发现坎地沙坦显著抑制压力超负荷所致的小鼠心肌肥厚，改善了压力超负荷所致的心肌细胞胰岛素信号通路损伤。TAC术2周后ATG-/-小鼠心肌细胞膜中AT1R和InsR的存在相互结合关系，而坎地沙坦干预可以阻断AT1R和InsR相互结合。为了排除体内神经内分泌因素影响，我们分离了新生ATG-/-小鼠心肌细胞并在体外培养、机械牵张和坎地沙坦干预。机械牵张导致心肌细胞葡萄糖摄取率下降，增加IRS1的ser307残基磷酸化但是抑制IRS1的tyr628残基磷酸化，减少了P85α与IRS1的结合，并降低了Akt蛋白磷酸化继而减少了心肌细胞膜GLUT4表达。给予AngII体外刺激心肌细胞不能引起AT1受体和InsR受体之间的相互作用，但增加JNK磷酸化进而引起IRS1的tyr628的磷酸化下降和ser307的磷酸化增加，导致GLUT4跨膜转运下降。在HEK293-AT1细胞中给予机械牵张，证实在牵张30min时AT1R和InsR结合达到峰值。我们的研究首次揭示了压力超负荷可以不依赖于AngII而直接导致心肌胰岛素抵抗并探讨了相关机制，为以心脏压力超负荷为特征的高血压与胰岛素抵抗为特征的糖尿病之间建立起直接的对话机制。从我们的研究结论发现出发，临床上在高血压患者的将要药物选择中应该应用可以更彻底阻断AT1受体活化的具有反向激动剂作用的ARB类降压药，可以更彻底的阻断压力超负荷导致的心肌损伤。