中文摘要：

老年黄斑变性（Age-related Macular Degeneration, AMD）是影响老年人视力，导致失明的最主要原因之一。目前AMD缺乏有效预防，治疗也极为有限，主要是由于对其病因和病理生理机制缺乏深入研究。本实验室已收集大量中国汉族人AMD病例和对照样本，并对AMD的主要候选基因（CFH、LOC/HTRA1等）进行了大量研究，证实HTRA1是中国汉族AMD的主效基因之一，CFH也与中国汉族AMD相关。本课题将在我们已有的研究基础上，建立中国人AMD的遗传资源管理和综合分析数据库；采用病例-对照关联研究和外显子组重测序（exome resequencing）等技术鉴定新的中国人AMD疾病基因，明确致病变异，并用体内（如转基因和基因敲除）、体外功能实验研究疾病基因的功能及其致病机制；并开展遗传因子和环境因素的协同致病效应研究；为AMD的早期诊断、预防和治疗奠定基础。

结论摘要：

老年黄斑变性（Age-related Macular Degeneration, AMD）是老年人致盲的最主要原因。我国AMD患者至少有1000万，且患病人数逐年增加。迄今为止对AMD的预防和治疗非常有限，主要是由于对其病因和致病机制缺乏了解。本项目在前期工作基础上收集了大量中国汉族人AMD病例和对照样本，初步建立中国人AMD的遗传资源管理和综合分析数据库；并对中国人群AMD疾病基因进行了系统研究。首先，通过大样本的病例-对照关联分析对世界上争议较大的6号染色体上C2-BF-RDBP-SKIV2L-TNXB-FKBPL-NOTCH4基因区域与AMD的相关性进行了探索。发现该基因区域与中国人AMD发病具有非常显著的相关性，而SKIV2L基因是中国人在该区域中主要的AMD易感基因。这与白种人群该区域的AMD主要基因（C2/CFB）不同，充分说明AMD的遗传异质性。其次，项目组还进行了AMD的外显子组测序，经过数据整理和统计分析，得到多个新的阳性基因和位点，正在进行进一步的验证工作。项目组还对两个AMD主效基因（HTRA1和CFH）的基因功能进行了深入研究，发现HTRA1通过TGFβ信号通路在血管生成过程中起关键作用，HTRA1基因敲除小鼠的视网膜以及视网膜色素上皮中GDF表达均下调，而且视网膜血管密度明显降低。还通过体内外功能实验证明CFH通过与氧化磷脂类化合物（oxPLs）的相互作用调节氧化应激、炎症和异常血管新生，从而影响AMD的易感性。这些基础研究成果为AMD的早期诊断、预防和治疗奠定了理论基础。本项目发表SCI论文7篇，中华核心期刊1篇，申请国家发明专利2项（1项已授权），申请国际PCT专利1项，获中华医学科技三等奖1项。