中文摘要：

细胞因子在肾小球疾病的发病中起重要作用，细胞因子通过激活JAK/STAT信号转导通路发挥作用。最新发现SOCS(细胞因子信号传导抑制因子)是细胞内JAK/STAT通路的主要负调节因素。本课题观察大鼠抗基底膜肾小球肾炎JAK/STAT通路激活以及SOCS表达的情况，并利用特异性JAK2激酶抑制剂AG490和重组SOCS腺病毒治疗大鼠抗基底膜肾小球肾炎，观察在体内抑制JAK/STAT通路对肾小球肾炎的治疗作用以及SOCS对该通路的调控作用。同时在体外细胞培养的研究中，探讨SOCS-1和SOCS-3过度表达和表达不足分别对肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞和肾间质成纤维细胞JAK/STAT信号转导通路的影响，从而从体内外两方面阐明JAK/STAT通路在肾炎中的作用以及SOCS对该通路的调控作用，为阐明肾小球肾炎的发病机制和针对JAK/STAT和SOCS等靶点设计新疗法提供必要理论依据。

结论摘要：

细胞因子在肾脏病发生和进展中发挥着重要作用，而JAK/STAT是近年发现的信号转导通路，它介导多种细胞因子的作用。本研究探讨该通路在肾脏病中的作用及其调控。发现无论肾脏急性缺血－再灌注损伤，抑或是肾小球疾病或肾小管间质疾病，均有该通路活化，并与肾小管上皮细胞坏死、凋亡、肾小球硬化和肾间质纤维化相关。阻断JAK/STAT的激活，显著减轻小鼠肾脏急性缺血－再灌注损伤肾功能和组织学损害，减轻小鼠阿霉素肾病模型的肾小球硬化，减轻大鼠单侧输尿管梗阻模型肾间质纤维化，延缓慢性肾损害进展。阻断该通路抑制肾脏趋化因子MCP-1和黏附分子ICAM-1表达，减少肾脏巨噬细胞和T细胞浸润，表明该通路在介导急、慢性肾损害炎症反应中的重要作用；抑制该通路还减少肾小管上皮细胞的凋亡和肾脏致纤维化因子(TGF-b1、a－平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白等)的表达，提示该通路还介导细胞凋亡和纤维化过程。除了化学抑制剂AG490外，体外研究发现内源性SOCS蛋白也能对肾脏固有细胞JAK/STAT通路进行调控。本研究结论提出JAK/STAT通路在肾脏病中发挥重要致病作用，可望成为治疗肾脏病的潜在干预靶点。