中文摘要：

氧化损伤与脑内蛋白沉积之间的关系是近期的研究热点。在神经退变性疾病的发生过程中，一般认为脑内淀粉样蛋白沉积导致氧化代谢增强，自由基产生增加，从而引起神经元损伤；另外的研究显示，淀粉样蛋白的作用是抗氧化。脑内淀粉样蛋白分泌增加的目的是清除氧化代谢增强所产生的自由基，因为代谢失调最终形成淀粉样蛋白沉积斑。维生素B1缺乏（Thiamine Deficiency，TD）是研究脑代谢紊乱导致选择性神经元死亡的经典模型。我们已有的研究结果显示，TD在体外可引起神经元氧化代谢增强，在体内除了引起脑内氧化代谢增强外，还有淀粉样蛋白沉积。但两者之间的关系还不清楚。本研究分别用TD的细胞和动物模型来探讨慢性代谢性损伤后神经元内氧自由基产生与淀粉样蛋白分泌之间的关系，为选择防治Alzheimer病的靶点提供理论依据，因此该项研究有重要的理论意义和潜在的应用价值。

结论摘要：

慢性代谢性氧化损伤是年龄相关的神经退行性疾病的重要发病机制之一。维生素B1缺乏（TD）引线粒体中能量代谢的关键酶功能障碍，从而引起能量代谢过程发生紊乱，导致慢性代谢性氧化损伤，丘脑亚内侧核出现选择性神经元死亡。探讨这些神经元死亡的分子细胞生物学机制是破解代谢性氧化损伤引起的神经元死亡机制的有效途径。以往的研究证实线粒体相关的细胞凋亡过程在TD引起的神经元死亡事件中不是关键因子。我们的研究显示内质网应激是代谢性氧化损伤引起的神经元死亡的主要机制之一。这一结果首次证实内质网是代谢性氧化损伤引起的神经元死亡的重要靶点。为延缓老年性神经退行性疾病的发展过程提供了一个新的思路。为探讨慢性代谢性氧化损伤引起的神经元死亡过程的分子信号通路，我们探讨了双链RNA激活的蛋白激酶（PKR）与代谢性氧化损伤引起的神经元死亡之间的关系。结果显示，在慢性代谢性氧化损伤引起的神经元死亡过程中PKR被磷酸化而激活。被激活的PKR可以通过磷酸化真核生物转录起始因子2引起神经元凋亡。因此，我们提出PKR介导代谢性氧化损伤引起的神经元死亡。这一研究结果为延缓老年性神经退行性疾病提供了新的靶点。