中文摘要：

特应性皮炎是一种常见的慢性复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病。本病具体发病机制尚不明确，可能是由遗传和环境因素共同作用所致。近期本课题组对1012患者和1362对照进行全基因组关联研究，并将其初步结果在两个独立人群中进行验证，发现一个新的易感位点5q22.1上约有600kb长度区域与特应性皮炎易感性显著相关（P=3.15×10-9）。为明确该区域的特应性皮炎易感基因，本研究拟联合应用Sequenom、Taqman基因分型技术和ABI3730测序技术对5q22.1区域进行精细定位和易感基因搜寻，结合临床信息构建基因型－表型及风险单倍型数据库。并对易感基因进行mRNA表达、蛋白表达水平及细胞分子水平等功能学研究，最终确定特应性皮炎的易感基因。本项目将为特应性皮炎的分子遗传学发病机制提供新的理论依据，有望从分子遗传学水平揭示特应性皮炎新的生物学机制，对发现易感人群、早期预防及进行有效的治疗具有重意义。

结论摘要：

特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种伴有剧烈瘙痒的慢性复发性皮炎为特点炎症性皮肤病。本病原因不明，是由遗传因素与环境共同作用的一种复杂疾病。2011年我们对中国汉族人1012例AD和1119例对照进行全基因组关联分析（GWAS），发现5q22.1区域与AD易感性显著相关，通过对区间内基因功能分析及生物信息学预测，考虑TMEM232/SLC25A46为中国汉族人群AD的易感基因。为明确5q22.1区域AD易感基因, 利用前期GWAS数据，对该区域进行了Imputation分析，发现了3,382个SNP点和188个缺失插入突变（insert/deletion, indel），将P＜0.01，MAF＞0.05 的10个indels和前期GWAS研究发现的4个SNP，利用Sequenom平台在3,013 AD患者和5,075 对照人群中进行验证。显示3个indel变异与AD显著相关，将验证后的indel 和SNP变异做逐步条件回归分析，发现缺失变异rs11357450为该区域最强作用信号。生物信息学分析显示，rs11357450位于TMEM232内含子上，与H3K4Me1组蛋白修饰信号和转录因子结合位点变化相关。为明确该基因在皮损中表达情况，进行了TMEM232的免疫组化研究，发现TMEM232在正常人群和AD患者皮肤的表皮、皮脂腺和汗腺均有表达。在AD患者组织表皮中染色强度从颗粒层向基底层逐渐减弱，而在正常表皮组织中，染色强度变化相反。AD患者组织的血管周围淋巴细胞亦有TMEM232表达。通过上述研究明确了5q22.1区域上的TMEM232基因为AD的易感基因，为进一步理解AD发病机制提供新的理论依据。本项目组同时开展AD其它遗传相关研究，包括欧洲及日本人群GWAS新发现的易感基因位点，变应致敏相关易感位点，PRKAG2基因多态性与汉族人AD的相关性研究，中国汉族特应性皮炎患者过敏史相关性分析，均取得了有意义的结果。积极开展国际合作研究，作为主要成员单位，参加了“早期遗传学生命历程流行病学（鹰）学会（EAGLE）”发起的，全球共有16个国家的26个研究团队参加的AD易感基因研究国际合作项目，相关研究成果文章发表《自然遗传》杂志上。本项目组发表 4篇SCI论文，8篇中文论文包括1篇中文论著，4篇综述，3篇病例报道。