中文摘要：

基因组变异和核小体定位分别是遗传和表观遗传的因素，两者可相互影响，相互作用，改变基因表达模式，进而影响表型。项目拟分析人类基因组变异位点周围核小体定位的模式，阐明定位在变异形成中的作用；评估变异对核小体稳定性的影响并建立基于DNA序列特征的定量预测模型；建立人类疾病关联变异信息数据库，解析变异和定位之间相互作用与疾病表型之间的关联。此前，申请者建立了两种基于序列的核小体预测技术，研究了人类基因组核小体定位模式，分析了定位在基因转录调节中的作用，具有良好的研究基础。项目完成后，将阐明核小体定位与变异之间的相互作用及生物学意义，查明通过改变核小体定位来影响疾病表型的变异和分子机制。该研究是分析遗传和表观遗传相互作用的重要内容，也是将疾病关联变异应用于临床诊断和治疗过程中的必然步骤。

结论摘要：

项目拟分析人类基因组变异位点周围核小体定位的模式，阐明定位在变异形成中的作用；建立人类疾病关联变异的识别模型，解析变异和定位之间相互关联。目前，已经完成了如下研究(超过总任务90%)。研究的主要结论包括1,核小体对单核苷酸多态性(SNP)位点分布的塑造(shaping)作用具有基因组位置特异性，编码区SNP(无论是否同义)富集于核小体上；而内含子SNP都富集于核小体排开区域(NDR)。2，编码区SNP周围富集组蛋白乙酰化修饰，而内含子SNP周围排开组蛋白乙酰化修饰；疾病关联SNP周围富集组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶。3，同义编码SNP具有更低的颠换频率(P<10-11)；且其周围具有GC-content无明显改变，而中性的SNP周围，GC-content明显高(P<10-7)。疾病关联的SNP的具有低甲基化水平。4，SNP位点的表观状态具有跨细胞系特征(在CD4+ T 和淋巴母细胞(GM12878)中验证)。5，SNP的在高表达基因体区域出现的频率更低。6，组蛋白修饰水平可以判定SNP的致病风险(ROC曲线AUC=0.72)。7，SNP左右1个碱基位置处，新发突变率比平均值高1.4倍(P<3.2？10-5)；而在SNP上再次突变的概率低(P=1.35？10-9)。此外，项目还研究了基因组Poly-A位点的核小体定位以及与可变剪切的关系；分析了基因组转座原件与MiRAN分布的产生的关系；研究了Htz1、Chz1、Spt16等与核小体定位的关系。截止2013年12月，项目总计发表SCI学术论文3篇；2篇接收；投稿2篇。培养硕士研究生1名。