中文摘要：

应激性精神障碍（PTSD）发病机制尚未清楚。我们前期研究发现PTSD海马神经元钙稳态失控、细胞凋亡。最新报道，钙超载可致"过度内质网应激"，内质网分子伴侣Grp78、Grp94（Glucose-regulated protein，葡萄糖调节蛋白）及CRT（calreticulin，钙网素）参与了内质网应激，并导致非折叠蛋白反应、钙稳态失控，激活Caspase-12，引起细胞凋亡。因此我们推测PTSD也可能由钙稳态失控、"过度内质网应激"导致内质网径路细胞凋亡，这可能是PTSD记忆异常的发病分子机制。该方面研究至今未见报道。本研究拟利用PTSD-SPS仿真模型、原位杂交、Real-TimePCR、免疫荧光、CLSM等技术，探讨内质网分子伴侣Grp78、Grp94及CRT在PTSD海马神经元内质网径路细胞凋亡及钙稳态调控中的作用，为深入搞清PTSD发病分子机制有效治疗PTSD提供新思路。

结论摘要：

我们前期研究发现PTSD海马神经元钙稳态失控，细胞凋亡。 最新报道钙超载可致“过度内质网应激”，导致了非折叠蛋白反应（UPR）。内质网分子伴侣GRP (Glucose-regulated protein, 葡萄糖调节蛋白) 78, GRP74及CRT（Calreticulin, 钙网素）参与非折叠蛋白反应。激活Caspase-12引起细胞凋亡。推测PTSD可能由钙失稳态，“过度内质网应激”致内质网径路细胞凋亡，是引起PTSD记忆异常的发病分子机制。本项目利用PTSD -SPS动物模型，采用免疫组化、免疫印迹、 PCR进行了海马、前额皮质内质网路径细胞凋亡和钙信号通路的研究。内质网路径细胞凋亡的研究检测了内质网膜上分子伴侣GRP78，GRP94，CRT及凋亡启动因子Caspase12的蛋白和分子水平变化。钙信号通路的研究采用荧光探针标记法检测了Ca2+浓度变化，采用免疫组化，免疫印迹， PCR检测了CaM，CaMKII在蛋白和分子水平的表达变化。研究结果发现钙浓度、CaM、CaMII、GRP78、GRP94、CRT、Casapse12的蛋白水平和分子水平都发生了显著变化。结果表明PTSD引起钙超载，导致钙信号通路CaM，CaMII表达变化，激活CRT改变，钙失稳态致内质网过度应激，启动了UPR，致内质网膜分子伴侣GRP78，GRP94，特异性激活Casapase12，促进了海马、前额皮质神经元细胞凋亡。本课题通过PTSD大鼠SPS模型，从海马，前额皮质钙通路分子表达变化入手，阐明了PTSD致钙稳态失调的分子机制。从内质网分子伴侣GRP78， GRP94及CRT表达变化，研究内质网径路细胞凋亡，国内外首次提出了PTSD致钙失稳态，内质网应激过度，产生UPR，致内质网分子伴侣表达变化，导致细胞凋亡是PTSD记忆异常的发病机制。GRP78、94及CRT 有望成为有效预防、治疗PTSD药物新靶点，可降低PTSD发病率，会有很好的社会效益。本研究国内外未见报导。成果在国家核心杂志中国组化杂志、中国医大学报、解剖学进展共发表论文10篇；国际SCI期刊1篇。全国细胞生物学会发表1篇，2013年4月法国欧洲精神病学会议发表6篇(巳录用)一篇分会场报告。培养研究生博士4名、 硕士3名国际学术交流与加拿大曼尼托巴大学建立了PTSD合作研究