中文摘要：

哮喘是一种多基因参与的具有遗传易感性的慢性气道炎症性疾病。核转录因子NF-κB激活后可上调一系列炎症相关基因转录,具有抑制细胞凋亡的作用,而IκB-α是NF-κB最主要的抑制因子。申请者定点克隆人胎盘IκB-α基因,首次同时去除其N端含丝氨酸(Ser)32和Ser36磷酸化位点的核苷酸序列,获得长801 bp的新颖IκB-α突变体(IκB-αM)即NF-κB超抑制剂,并优化构建和鉴定其复制缺陷型重组腺病毒(Ad IκB-αM)；在体研究评价Ad IκB-αM对哮喘小鼠模型气道炎症的抑制作用；体外研究其对哮喘患者嗜酸细胞凋亡、T细胞活性和树突状细胞功能的影响作用及其可能机制。利用IκB-αM转基因抑制NF-κB活性而干预其共同的信号转导途径，旨在从上游水平阻断哮喘炎症级联反应。本研究的开展将有助于进一步了解哮喘的免疫学发病机制，有望为哮喘防治提供新的思路和策略。

结论摘要：

克隆了去除丝氨酸32/36磷酸化位点、长801 bp新颖IκBα突变体（IκBαM）基因，构建了腺病毒载体AdIκBαM。研究发现（1）AdIκBαM呈时间和剂量依赖关系，抑制嗜酸细胞（EOS）、树突状细胞（DC）、CD4+记忆（CD45RO+）T细胞和肺组织核因子κB（NF-κB）激活；（2）AdIκBαM诱导哮喘患者EOS凋亡，与caspase-3和8激活、Fas和Bax/Bcl-2比值上调有关；（3）AdIκBαM促进外周血单个核细胞来源的成熟DC凋亡、下调表面B7分子、抑制IL-12分泌；（4）AdIκBαM调节哮喘患者CD4+记忆T细胞B7-CD28/CTLA-4协同刺激通路和NF-κB依赖性细胞因子分泌，有助于记忆Th2细胞免疫耐受；（5）AdIκBαM诱导哮喘小鼠肺组织EOS凋亡、促进气道炎症消退，但不影响气道高反应。在此基础上，研究了砷剂和致耐DC抗炎平喘作用；已成功构建哮喘患者DC内皮细胞穿越模型，为深入研究DC介导的哮喘Th2优势免疫机制及其干预奠定了基础。第一作者发表SCI论文5篇，还有1篇高质量SCI论文待发表，获得中华医学科技三等奖和南京市科技进步二等奖。